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冯涛 主任医师 教授 博士生导师 首都医科大学附属北京天坛医院 神经病学中心副主任 运动障碍性疾病科主任 帕金森病是慢性疾病。长期药物治疗虽然能改善症状、提高生活质量，但是会诱发“运动并发症”等不良反应，也不能阻止疾病的进展。 帕金森病患者需要更好的治疗措施，干细胞替代疗法能承担这个重任吗？近三十余年不断有研究者探索应用干细胞治疗帕金森病。应用干细胞治疗帕金森病有效吗？可行吗？何时可用于临床？这都是广大患者和专科医师关注的焦点问题。 帕金森病的主要病变是中脑黑质神经元退行性病变。中脑黑质多巴胺能神经元的神经纤维投射到纹状体，由于多巴胺递质的缺失导致一系列症状。如果将干细胞植入纹状体，替代已经病变的细胞释放多巴胺等递质，有望治疗帕金森病。应用干细胞治疗帕金森病，是神经系统细胞疗法的主要研究领域。 这一领域的初步努力始于三十多年前。人类胎脑细胞移植的先驱是瑞典隆德大学，早在1987年就开展了这类研究。此类研究表明从发育中的人脑（流产胎儿）来源的中脑多巴胺能神经元前体细胞，在被植入帕金森病患者的纹状体后，能够在移植受体的大脑中存活。 应用胎脑移植治疗帕金森病，虽然有一些成功的研究报道，但面临着一系列难以克服的困难，目前处于停滞状态，仅有少量研究在进行中： 1 疗效不稳定。有些患者十分有效，但另外有许多患者无效。 2 由于缺乏足够或合适数量的胎脑组织，胎脑组织作为细胞来源无法得到保证。一个帕金森病患者的脑内至少需要植入10万个来自胎儿大脑的多巴胺能神经元。这相当于三个胎儿脑内多巴胺能神经元的数量。至少需要三个胎脑才能为一个患者提供足够的细胞来源。 3 严重的伦理问题。 应用干细胞治疗帕金森病，迫切需要获得纯度高、质量一致、有功能的人类多巴胺神经元的新来源。为了解决上述问题，临床上探索应用第二代干细胞疗法，即应用多能干细胞分化形成多巴胺能神经元，特别是以诱导性多能干细胞（ iPSC）为代表。诱导多能干细胞最早是2006年由日本的两位科学家报道，文章发表于《细胞》杂志。两位作者最终因此而获得2012年诺贝尔奖。 多能干细胞处于非常早期的发育阶段，具有在成人体内形成各种细胞类型的潜能。多能干细胞可在体外无限扩增，具有很强的分化潜能，理论上可形成体内任何一种细胞。因此，多能干细胞提供了一种可扩展的细胞来源，可获得标准化和质量控制的细胞衍生物用于治疗。 由PSC衍生的中脑多巴胺能神经元代替胎儿细胞提供无限数量的质量可控细胞，因此研究人员尝试由hPSC衍生“中脑多巴胺能神经元”来治疗帕金森病。 在2018年日本京都大学团队被批准了首个使用iPSC治疗PD的临床试验，该试验招募中度PD患者，使用同种异体的iPSC产生多巴胺能前体细胞，然后通过特殊装置将其手术移植到患者的大脑中，同时给予免疫抑制剂药物以避免免疫排斥反应。该研究最早在2023年有望接受日本再生药物的快速审批流程。 应用多能干细胞移植治疗帕金森病也面临一些难题： 1 免疫抑制 2 细胞先天缺陷 3 对非多巴胺能递质相关的症状无效 4 成瘤性尚待研究 传统上认为大脑具有“免疫豁免”优势，可能不像其他器官植入细胞产生免疫排斥反应。但近年研究发现，大脑内对异体来源的多能干细胞存在免疫排斥，需要帕金森病患者服用免疫抑制剂。免疫抑制剂有较强的不良作用，包括导致免疫力低下、感染和某些肿瘤的高发等。 应用帕金森病患者自身来源的自体干细胞iPSC，虽然可望克服上述问题，但自身来源的干细胞存在“缺陷”，容易发生潜在的帕金森样病变。 植入干细胞能衍生为多巴胺能神经元，只能补充多巴胺，缓解由于多巴胺缺乏导致的一系列运动症状，对于多种与多巴胺缺失无关的非运动症状是无效的，例如不能缓解帕金森病患者合并的认知障碍、痴呆等。 干细胞治疗能否延缓疾病进展尚无明确结论。 植入的iPSC理论上具有无限的分化能力，目前也面临着致瘤性的问题。 迄今为止的许多研究，既显示了干细胞治疗帕金森病的光明前景，同时又面临一系列难以解决的难题，距离正式应用于临床尚有较大差距。 目前对于中晚期帕金森病患者，如果想缓解严重的症状，提高生活质量和工作能力，仍应选择以药物治疗+脑起搏器的成熟方法。 治疗帕金森病，应充分利用多种抗帕金森病药物的组合疗法，特别是在复方多巴之外合理联用多巴胺受体激动剂（罗匹尼罗、普拉克索等）、B型MAO抑制剂（雷沙吉兰）和三合一制剂（达灵复）。 在适当的时机植入脑起搏器等神经调控治疗，可望显著提高疗效。 脑起搏器疗法，不仅对中晚期帕金森病患者有显著疗效，而且不影响将来在技术成熟的情况下，植入干细胞治疗。这是脑起搏器疗法的重要优势之一。 相反，一些细胞损毁性的治疗方法，例如核团损毁术（细胞刀）、伽马刀、聚焦超声刀等技术，可能影响将来植入干细胞。 |
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来自： 水静村 > 《帕金森病资料汇集》
