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文章摘要：IDH突变是肿瘤早期发生的现象。目前认为IDH突变是低级别胶质瘤和继发性胶质母细胞瘤（GBM）的重要标记物。加拿大多伦多儿童医院Sameer Agnihotri博士等在2014年12月的《Neurosurg Focus》上发表综述，介绍IDH突变在胶质瘤中的生物功能以及在临床治疗和诊断上的意义。 【Ref: Agnihotri S, et al.Neurosurg Focus. 2014Dec;37(6):E13. doi: 10.3171/2014.9.FOCUS14505.】 IDH突变是肿瘤早期发生的现象。目前认为IDH突变是低级别胶质瘤和继发性胶质母细胞瘤（GBM）的重要标记物。加拿大多伦多儿童医院SameerAgnihotri博士等在2014年12月的《Neurosurg Focus》上发表综述，介绍IDH突变在胶质瘤中的生物功能以及在临床治疗和诊断上的意义。 2008年文献首次报道IDH1突变，而且IDH1突变的胶质瘤患者具有较好的预后。其中精氨酸突变为组氨酸（R132H）是IDH1最常见的类型，约占80%～90%。研究者发现，在胶质母细胞瘤中IDH1突变主要发生在继发性胶母细胞瘤，原发性胶母细胞瘤的IDH1几乎都是野生型的。 脑肿瘤的代谢和IDH1突变的生物功能 脑肿瘤中最常见的代谢方式是无氧糖酵解，肿瘤细胞为了获取更多的能量直接将葡萄糖合成糖酵解中间产物。在胶质瘤中，IDH突变可以生成原癌代谢产物2-HG，导致胶质瘤超甲基化表型。IDH突变还促使多数基因启动子CPG岛超甲基化（CIMP）。2-HG竞争性抑制a-KG依赖的双加氧酶TET以及组蛋白去甲基化酶（图1）。因此，IDH突变导致的2-HG累积，是肿瘤细胞表观遗传不稳定的主要原因。 图1. IDH突变的功能。 IDH突变在患者预后和诊断上的意义 最初认为IDH突变是胶质瘤患者预后相关标志物的主要原因是发生突变的胶质瘤患者具有较好的生存期。研究发现，IDH突变的GBM和弥漫性胶质瘤患者具有更长的总生存期和无进展生存期。 同时，IDH突变发生在胶质瘤早期，早于P53突变和1p19q缺失。IDH突变后再发生1p19q缺失，肿瘤往往向少突胶质细胞瘤方向发展；相反，IDH突变后发生P53和ATRX突变，肿瘤向弥漫型星型细胞瘤方向发展。 IDH突变在胶质瘤的临床检测和治疗中的意义 IDH突变可以作为一种诊断和预测结果的分子标志物。目前临床检测常用的方法有IDH突变sanger测序和R132H抗体IHC染色。磁共振波谱检测2-HG，可以观察IDH突变胶质瘤患者对治疗的反应。 在治疗方面，Agios公司研制IDH突变抑制剂AGI-5198，该药物以剂量依赖方式抑制IDH突变的活性。最近AGI-5198治疗IDH突变胶质瘤Ⅰ期临床试验已经取得成效。 IDH野生型胶质瘤的分子分型 IDH突变主要见于低级别胶质瘤和继发性胶质母细胞瘤。IDH突变的胶质瘤有不同的分子特征（图2）。IDH野生型胶质瘤根据基因特点可以分为经典型、间质型和神经原前型。每一种分型都有各自的基因组特点（图3）。 图2.IDH突变的成人胶质瘤的分子特征。 图3. 原发胶母分子分型。 原发性GBM和继发性GBM中IDH1突变 原发性GBM中也存在少数IDH突变的患者，同样在低级别胶质瘤中也有部分IDH野生型的患者。临床上发现，一些IDH野生型低级别胶质瘤伴有P53突变往往预后较差。此现象提示，常规的病理学检查对这些患者的诊断是否出现了误判。作者根据这种思路，分析262例低级别胶质瘤，发现75%的患者具有IDH突变，IDH野生型的患者同时具有原发性GBM典型特点，即EGFR基因改变和CDKN2A缺失。因此，EGFR基因改变，CDKN2A缺失和IDH突变是互斥的事件（图4）。而且，低级别胶质瘤IDH突变的患者显示预后更好。作者认为IDH野生型伴有EGFR基因改变及CDKN2A缺失的胶质瘤就是早期的原发性GBM。 图4. TCGA低级别胶质瘤分析。 |
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