Cell | 脑创伤血液标志物及与阿尔茨海默症的联系

由Harrington Discovery研究所的一个小组领导的科学家们发现了一种防止脑损伤后脑神经细胞恶化的新方法。研究小组发表在《Cell》杂志上的研究表明，创伤性脑损伤（TBI）会在人类阿尔茨海默症（AD）也会被乙酰化的部位诱导tau蛋白的乙酰化，并揭示了TBI和AD之间潜在的机制联系。研究还表明，血液中乙酰化tau（ac-tau）的水平可能是TBI的潜在生物标志物。令人惊讶的是，研究人员发现，两种FDA批准的NSAID（非甾体抗炎药）药物salsalate和diflunisal在小鼠TBI后具有神经保护作用，而对人类记录的分析表明，将两种药物中的任何一种用于其它适应症与临床诊断的TBI及AD发病率低得多有关。

“这项研究具有许多潜在的临床意义。”研究人员解释说，“首先，它表明，salsalate和diflunisal药物通过这种新机制提供了以前未经确认的神经保护活性，在为传统适应症患者开这些药的过程中，似乎也相对保护患者不患神经退行性疾病。因此，这些药物也可能有助于保护TBI患者不患AD。最后，我们的研究为TBI后脑神经退变提供了一种新的血液生物标志物，可用于评估损伤后神经细胞恶化的严重程度和进展。”

研究人员在一篇题为“Reducing acetylation tau is neuroprotective in brain injury”的论文中描述了他们的发现。

作者指出，对头部的猛烈打击或颠簸可能会造成创伤性脑损伤，目前美国约有500万人在遭受TBI后患有某种形式的慢性损伤。即使是轻微的脑外伤，也会导致终生神经细胞退化，并伴有各种神经精神疾病。可悲的是，没有药物保护受伤后的神经细胞，他们写道。“目前，TBI的治疗主要集中在稳定患者的病情和减轻症状上，目前尚无专门针对脑损伤后神经退行性病变的病理生理过程的药物。”除了衰老和遗传因素外，TBI也是阿尔茨海默症（AD）的第三大诱因，但是这两种情况之间的联系尚不清楚。

先前已经有许多研究报道了AD患者脑细胞中tau蛋白乙酰化的增加。但是科学家们并不真正了解这种修饰是如何产生的，也不了解它在疾病过程中的作用。研究小组继续说道：“这些研究并未确定研究结果的驱动力或病理学意义。”

“正常情况下，tau在神经细胞中的功能是维持轴突的适当结构，轴突是神经细胞相互通讯所需的神经细胞延伸。”研究人员说，“考虑到AD和TBI之间的关系，我们想知道乙酰化tau（ac-tau）升高是否也可能发生在TBI中，如果是的话，那么这是否可以提供一个实验平台来研究其在神经细胞恶化中的潜在作用。”

该小组的研究首次证明，ac-tau在小鼠和大鼠多种形式的TBI中迅速增加，并且在神经细胞病变未经治疗的情况下持续存在。他们还表明，当AD患者也有TBI病史时，AD患者大脑中ac-tau的增加会进一步加剧。

“我们的研究表明，ac-tau上升后，神经细胞体与其轴突连接处的一种特殊结构，称为轴突起始段，会发生断裂。”该研究的第一作者之一Min Kyoo Shin博士解释道，“因此，tau不再被适当地隔离在轴突中。这会导致轴突变性，继而导致神经系统损害。”

研究小组在新的信号通路的三个节点中的每个节点处测试了TBI之后的治疗性干预措施，他们认为这些干预措施导致受伤后神经细胞活动增加。通过使用已知药物或实验药物，他们发现这三点都提供了有效的治疗机会。通过他们的实验，他们还发现NSAID药物salsalate和diflunisal在小鼠TBI后具有特别的神经保护作用。相对于所有其它非甾体抗炎药，它们的抗炎特性不同，这两种药物均能抑制神经细胞中的乙酰转移酶，从而在脑损伤后将乙酰基添加到tau蛋白上。

接下来，他们检查了超过700万患者的记录，了解到与同期其他患者使用阿司匹林相比，使用salsalate 或 diflunisal与AD和临床诊断TBI的发病率降低相关。diflunisal对乙酰转移酶的抑制作用强于salsalate，这与diflunisal对乙酰转移酶的抑制作用强于salsalate有关。将NSAID阿司匹林作为对照组，因为它不抑制乙酰转移酶。作者总结说：“总的来说，这里提供的动物和人类数据为减少ac-tau的神经保护作用提供了有力的支持，这有助于进一步探索diflunisal 或 salsalate对TBI或AD患者的潜在保护作用。”

由于tau蛋白可以从大脑自由扩散到血液中，因此研究人员还研究了TBI后血液中的ac-tau是否也会升高。在小鼠身上，他们发现血液中ac-tau的水平与大脑的水平密切相关，当老鼠接受降低大脑ac-tau从而保护神经细胞的药物治疗时，血液水平恢复正常。

重要的是，研究小组还发现人类TBI患者血液中的ac-tau显著增加。研究人员写道：“在这里，我们已经证明，脑损伤后啮齿动物和人类血液中的ac-tau水平迅速升高，而针对潜在信号级联的保护性治疗使血清水平成比例下降。我们的研究结果表明，在脑损伤后通过多个不同的治疗干预点来降低tau乙酰化程度，可提供一种以前未曾预料到的神经保护策略，而对血液中tau乙酰化程度的定量化可提供脑损伤的另一种外周生物标志物。”

这项研究的下一步可能包括进一步研究ac-tau作为神经退行性疾病生物标志物的适用性，以及diflunisal 或 salsalate作为神经保护药物对人类的潜在效用，以及ac-tau引起神经细胞退化的机制的更深入研究。正如作者所指出的那样，“未来的研究将集中于tau乙酰化与已报道的tau的其它许多病理性翻译后修饰之间的相互作用，包括磷酸化和泛素化。”