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美国FDA已经批准Capmatinib（卡马替尼）治疗含有MET第14外显子跳跃改变的非小细胞肺癌(NSCLC)。 在II期临床试验GEOMETRY Mono-1中试验中，Capmatinib治疗接受过化疗的MET 14外显子改变的非小细胞肺癌患者客观缓解率（ORR）为41%，而没有接受过治疗的患者ORR为68%。Capmatinib的颅内控制率为54%。 除了Capmatinib，临床上也有相应的MET-TKI抑制剂，包括克唑替尼（crizotinib）, tepotinib 和savolitinib。但是，一种MET抑制剂失败后，再用一种高选择颅内穿透性的MET抑制剂，是否还有较高的疗效。因此，国外学者开展了一项II期临床试验，评估MET抑制剂治疗伴有MET扩增或14外显子跳跃突变的NSCLC失败后，接着应用Capmatinib的疗效。 这是一项开放标签、研究者发起的单中心、单臂的II期临床试验。纳入标准：年龄大于等于18岁，IIIB至IV期MET扩增或14外显子跳跃突变的NSCLC，脑转移患者无神经症状以及无需激素治疗可纳入，既往接受过MET抑制剂治疗，也包括没有治疗过的患者。 从2016年5月至2019年11月，共20例患者纳入研究，其中15例患者伴有MET 外显子14跳跃突变和5例MET扩增。所有患者既往接受克唑替尼，其中的3例患者也接受其他MET抑制剂。克唑替尼和capmatinib中位治疗间隙为22天(范围: 4–374天)。 研究数据表明，2例患者 (10%) 达到了部分缓解 (PR)。在克唑替尼和capmatinib 治疗期间，都接受化疗联合pembrolizumab 。14例患者达到疾病稳定（SD），总的疾病控制率(DCR)为80%。其中两例SD患者几乎达到了PR（RECIST -28% and -25%）。很多患者取得了长达6个月的疾病稳定。MET 外显子14跳跃突变患者的ORR为13% (n =2/15)，而MET扩增的患者ORR为0%（n=0/5）。4例伴有可测量脑转移瘤患者颅内控制率为100%，但是没有颅内临床缓解。 生存分析发现，中位PFS为5.5个月（95%CI: 1.3–11.0），OS为11.3个月（95%CI: 5.5–未达到）。 不良事件分析，至少15%的患者中发生任何级别治疗相关不良事件，包括下肢水肿(n=13, 65%)，疲劳(n=7, 35%)，恶心(n=7, 35%)，肌痛(n=4, 20%)、淀粉酶升高(n=4, 20%)、肌酐升高(n=4, 20%)，脂肪酶升高(n=4, 20%)，丙氨酸转氨酶升高(n=3, 15%)神经病变(n=3, 15%)。8例患者(40%)观察到3级治疗相关不良事件，包括无症状脂肪酶升高(n=3, 15%)，淀粉酶升高(n=2, 10%)，无症状天冬氨酸转氨酶(n = 1 , 5%)和丙氨酸转氨酶升高 (n = 1 , 5%)和呼吸困难(n=1, 5%)。未见有4级治疗相关不良事件发生。 MET D1228 ，Y1230 突变和MAPK 改变在克唑替尼治疗后以及capmatinib治疗前的血浆中发现。Capmatinib治疗进展中的血浆检测可发现MET的持续以及新的突变，还有MARK基因改变。 综上，伴有MET基因改变的肺癌患者克唑替尼(crizotinib)治疗后再用Capmatinib治疗仍有中等疗效，可能归功于交叉的耐药机制。 |
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