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从 PCR（聚合酶链式反应）技术的出现、人类基因组计划开展，到 2012 年荷兰 UniQure 公司以腺相关病毒（AAV）作为载体的 Glybera 获得欧盟审批，底层技术日臻成熟，细胞与基因疗法走过低谷，迎来春天。 目前，全球范围内有 20 多款基因疗法获批上市（包括已退市的疗法），美国 FDA 已经批准了 2 款 CAR-T 细胞疗法。据 EvaluatePharma 预测，细胞治疗、基因治疗以及核酸疗法的全球市场规模将以高达 65% 的年复合增长率迅速增长，从 2017 年的 10 亿美元增长至 2024 年的 440 亿美元。不过，基因治疗的商业化之路还没有真正迈出第一步，从业人员仍在思考商业化生产、支付、定价和技术等方面的难题。 图丨ISCT2020年会以线上会议形式举行。（来源：isct2020.com） 2020 年 5 月 29 日，在国际细胞治疗协会 2020 年会（ISCT Paris 2020 Virtual）上，研究人员和从业者们就以上问题展开了讨论。 扩大生产规模，关注 “大规模定制” 细胞和基因疗法要想向全世界的患者充分发挥潜力，就必须在产业层面上扩大规模。 Lonza 细胞与基因技术业务部副总裁 Alberto Santagastino 在会上表示：“随着行业从临床逐渐走到商业化阶段，我们正处于一个转折点，并面临着关键的挑战。” 他认为，关键在于改善制造工艺，优化技术、降低时间和成本的压力。“我们需要研究如何让一种先进的疗法更具有实用性。”Lonza 是一个合同开发和生产组织（CDMOs），在同种异体细胞和基因疗法大规模生产解决方案中处于领先地位。 基因治疗受现阶段技术所囿，导致其产品价格高企，动辄百万美元，难以成为普惠大众的常规治疗手段。但随着技术难点的攻克和生产规模的扩大，药品定价往往会下降，细胞和基因治疗或许也是如此。Alberto Santagastino 以单克隆抗体作为例子：最初，单抗每克售价 3 万美元，但现在价格已经降至几百美元。 Alberto Santagastino 认为，在细胞与基因疗法领域谈论大规模生产时，应该重点关注 “大规模定制”，而不是类似于畅销药那样的大规模工业化生产。他所说的大规模定制，是指 “生产与标准的大规模生产产品具有相同功效的单一定制产品”。例如，通过将病毒载体等产品的生产外包给上游的 CDMO 企业，从而在整个行业中形成规模效应，达成资源的合理利用。据统计，通过 CDMO，生物制药公司可以在开始符合 GMP 标准的开发之后的一到两年内，以 200-500 万美元的成本进入第一阶段测试；如果不依赖于 CDMO，公司就需要在制造、分析和专业人员中投入至少 1000 万美元。CDMO 行业的存在，可能会使药品生产成本降低 50-75％。 具体到生产环节，从业者也仍面临一系列亟待解决的难题。 病毒载体的生产过程非常复杂，过程中转染效率的低下、有限的细胞贴壁表面、包装的效率不高等因素，都限制了载体大量生产和供应。Alberto Santagastino 提出，需要在生产环节进行一场范式革命，例如：病毒载体的制造商需要考虑转向 3D 生物反应器，从而降低成本、提高产量。 同时，“工艺开发是成功实现商业化的基础”，Alberto Santagastino 建议尽早确定容易大量获得的原料；此外，还需要解决原料可重复性的问题。以 CAR-T 疗法为例，CAR-T 的原料是高度可变的患者细胞，通常来自接受放化疗的患者，这决定了细胞中可能包含不同水平的抑制因子或对刺激具有抗性的 T 细胞亚群，对确定制造过程的可重复性造成挑战，很难实现标准化。Alberto Santagastino 建议采取一种整体的方法，包括开发一个自动化的质量系统，解决制造的可变性，并考虑整个供应链。 解决支付问题 以一次性治疗为标榜的基因治疗上市后，其高昂的价格备受争议。如果无法解决支付问题，基因疗法就难以真正做到普惠全人类。 典型例子是定价 100 万美元的 Glybera，这一药物的适应症十分罕见（用于治疗脂蛋白脂肪酶缺乏症，这种疾病在欧洲仅有约 1200 名患者），获批 5 年只有一名患者使用，商业化遭遇滑铁卢，最终在 2017 年以退市告终。此外，诺华用于治疗脊髓性肌萎缩症（SMA）的基因疗法——Zolgensma 定价高达 212.5 万美元，是全球最贵的药物；Bluebird bio 的 β- 地中海贫血症基因疗法——Zynteglo 的价格定价为 177 万美元，仅次于 Zolgensma。 为此，基因治疗企业提出了多种付费方案，包括分期付款、延长付款、按疗效付费等。Luxturna 就是一个很好的例子。2019 年，罗氏斥资 48 亿美元收购基因治疗公司 Spark Therapeutics，后者手握 FDA 批准的首个基因疗法——voretigene neparvovec（Luxturna），用于治疗 RPE65 基因突变导致的 Leber 先天性黑朦症。Luxturna 的治疗费用高达 85 万美元两只眼睛（或 42.6 万美元一只眼睛），令人望而却步。为了避免 Luxturna 重蹈前辈们商业化失败的覆辙，Spark 优化了 Luxturna 的支付方法： 1、治不好包退款 。Spark 与拥有约 120 万会员的 Harvard Pilgrim 医疗保健合作建立基于疗效的合同，若加入了 Harvard Pilgrim 的患者在接受治疗后不能通过光敏测试，则向患者退还费用； 2、提供分期付款和差旅补助服务。Spark 与医疗保险和医疗补助服务中心（CMS）共同探索为 Luxturna 患者提供分期付款的可行性，以及给予部分患者到指定治疗中心接受治疗的差旅补助； 3、打通销售渠道，增加患者可及性。Spark 与 Express Scripts（ESI，美国快捷药方公司）、美国最大的药品福利管理公司 Pharmacy Benefit manager （PBM）公司合作，可以不经过治疗中心，直接将药物卖给患者或专业药房。 包退款、分期付款等方式固然是个好消息，但从根本上来说，基因疗法的定价远非普通家庭可以承担，这就需要考虑政府医疗保险或商业保险。 随着未来生产成本的逐渐降低，基因疗法的定价有望降低；更加个性化的付款方案，以及更加多样化的支付方（医保或商业保险），也会降低支付方面的难度。 在商业保险较发达的国家，当前的主流支付模式是：由患者的保险公司来承担基因疗法的支付责任。不过，商业保险公司有可能通过不覆盖基因疗法，或者通过延迟批准使用、要求高昂的成本分担等其他方式，避免承担这一支付责任。 将基因疗法纳入医保，可能将给政府财政系统带来巨大负担。 北卡罗来纳大学顾问教授 Teresa L. Kauf 及其同事在 2009 年发表的一篇论文中估算，患有镰状细胞病的人在 45 岁前将消耗近 100 万美元的医疗服务，而全美约有 7 万名镰状细胞病患者，因此，一款定价 100 万美元的基因疗法将为美国财政系统带来 700 亿美元的开支，而这仅仅只是一种疾病所产生的费用。站在政府的角度，在将更多基因疗法纳入医保时势必会非常审慎。 图丨诺华制药。（来源：www.wsj.com） 诺华制药（欧洲）细胞与基因治疗事业部主管（head of cell & gene therapies Europe at Novartis Oncology）Emanuele Ostuni 博士认为：“从付款人的角度来看，细胞与基因疗法不同于传统药物，无论是政府医疗系统还是保险公司对此都非常陌生。因此，这种差异需要企业在疗法本身和支付方面去进行大量创新，让人们认可这种疗法的价值，并推动政府或保险公司制定出可持续的商业计划。” 需求先升后降，要扩充研发管线 Alberto Santagastino 指出，一般来说，一种传统疗法出现后，需求往往先迅速增长，然后趋于平稳，但基因疗法领域内的需求情况或许会不同。他认为，基因疗法在进入市场后，需求很可能一开始会急速上升，但基因疗法通常是一次性治愈、不需要重复治疗的，随着现有的病人逐渐治愈，需求又会迅速下降。一旦多年累积的目标病人群体耗竭，基因治疗药物的主要需求将来自偶发的少数病人群体。 这意味着，基因治疗药物的市场需求不像传统药物那样稳定。这种需求特点也决定了未来研发企业需要更全面地考虑研发管线的组合以及开发计划，很可能会驱使企业扩充研发管线，甚至开发单基因遗传病以外的、更复杂的多基因遗传疾病的基因疗法。 平衡跨地域问题，要提供全流程服务 目前，细胞与基因疗法的地域发展情况并不平衡，以欧洲、美国为代表的国家和地区已经批准多种细胞疗法与基因疗法，而一些发展中国家或欠发达地区批准的基因疗法较少，市场内也缺乏相应的初创公司和投资机构，生命科学产业的创新环境欠佳。 一些跨国药企正在探索在全球范围内提供基因治疗服务。然而，自体疗法的交付流程与传统药物大不相同，Emanuele Ostuni 表示：“这种流程差异带来了很多问题，需要制药公司去做以前从未做过的事情，例如提供全面的客户支持。” 因此，Emanuele Ostuni 呼吁采用无缝、集成的方法来提供自体疗法，类似于提供 “白手套服务”。这意味着，需要在细胞提取、运送到制造商、改造和扩增、运送回医院、为患者给药的一系列过程中，通过多语言的实时客户服务、安全且易用的门户网站，提供全流程的支持。 在全球范围内提供自体疗法，扩大了所涉及的市场规模，但也增加了产品的成本。Emanuele Ostuni 对此解释道：“扩大服务范围有助于确保我们疗法的价值得到更高的认可”。
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