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匹兹堡大学医学院（ University of Pittsburgh School of Medicine）的研究人员利用人类志愿者的皮肤细胞创建了功能齐全的微型肝脏，并将其移植到五只大鼠宿体内且成功存活四天，该研究成果已于 6 月 2 日在 Cell Reports 上发表。 （来源：Cell Reports） 这些迷你肝脏就像正常肝脏一样，能够分泌胆汁酸和尿素，而且，尽管在自然环境中肝脏成熟需要长达两年的时间，但论文的主要研究人员 Soto-Gutierrez 及其同事却在不到一个月的时间内，就在实验室中完成了肝脏 “定制”。 “我相信这是一个非常重要的一步” Soto-Gutierrez 表示，“未来我们甚至可以利用一个皮肤细胞去制造整套器官。” 海外媒体 Inverse 如此评论此项研究：该研究是潜在革命性技术的概念证明，为挽救器官衰竭患者的生命提供了一丝曙光。 人类皮肤细胞怎样变成微型肝脏？ 论文指出，目前美国约有 3000 万人患有肝脏疾病，占人口总数的约 10%，其中约 4 万人将发展为终末期肝功能衰竭，该疾病每年会造成超过 3 万人死亡。对终末期肝功能衰竭患者的唯一治疗方法是肝移植，目前约有 1.7 万名患者正在等待肝移植，这个数字大大超过了已故捐助者捐赠器官的可用数量。同时，器官移植的费用非常昂贵，2017 年，美国肝脏移植的术前及术后的总花费约为 81.3 万美元。可见，供体肝脏的短缺、昂贵的手术费用和终身免疫抑制的要求限制了移植的应用范围。 图丨美国本土每周肝脏等候名单的注册数量（来源：Health Resources and Services Administration） 迄今为止，生物合成肝脏的主要局限性是血管系统中内皮细胞稀疏或无内皮细胞再增殖，这使其极易引发血栓形成。从病人自身细胞中提取的自体生物肝脏可以改变这种情况，因为它不会受到人体免疫抑制。其中，诱导性多功能干细胞 (iPSCs) 是极具价值的自体细胞来源之一，通过诱导分化及繁殖，可以建立各种类型的组织及器官。 研究人员使用大鼠肝细胞、人类皮肤内皮细胞和婴儿肝细胞，将肝细胞和内皮细胞注入肝脏实质和血管间质中，以此对移植肝脏进行工程化处理。 具体的操作步骤是，首先，SotoGutiérrez 和他的团队从志愿者体内采集皮肤细胞样本。然后，利用各种转录因子将人皮肤细胞重编程为诱导多能干细胞（iPSC）。接下来，引导 iPSC 分化为不同种类的肝细胞，并将其接种到肝支架中进行实验室内体外培养，随后，取出大鼠体内的肝脏，并完成微型肝脏的移植。 图丨实验过程（来源：上述论文） 研究人员共花费十余年的时间反复打磨上述过程中的每一个步骤，但在技术架构成熟后，仅用不到一个月的时间就在生物反应器中培养出了小型肝脏。通常情况下，自然环境中的肝脏成熟过程往往需要两年之久。 “当看到动物体内的微型人体器官在外观上和人肝脏组织十分相似，我们异常雀跃，也许大家很难想象这个'肝脏’竟来自某个人的皮肤细胞。” 尽管移植器官内部和周围都出现了渗血等问题，但移植的微型肝脏仍然起作用，“我们发现大鼠的血清中含有人肝蛋白，像正常肝脏一样，移植微型肝脏也能成功分泌胆汁酸和尿素。”Soto-Gutiérrez 说道。 目前的突破性成果也给研究人员带来了很大的信心，"我们计划制作通用型微型人体器官，"Soto-Gutiérrez 解释道，“这意味着科学家们可以用生物改造工程培养出可普世化使用的肝脏移植物。” 图丨实验室内培养的迷你肝脏（来源：匹兹堡大学） 微型肝脏在大鼠体内运转了四天。接下来，研究小组希望延长微型肝脏的寿命。“我们希望在人类中测试这种方法。长期目标是创造可以替代同源器官捐赠的所需器官，但在不久的将来，我认为这项研究将成为器官移植疗法移植的桥梁。” Soto-Gutiérrez 说，“例如，对于急性肝衰竭的患者而言，他们可能只需要部分肝脏组织来维持机体的正常运转，而不是整个肝脏。” Soto-Gutiérrez 补充说，团队正在朝着创造技术落地的方向努力，以实现人体肝移植能够按需广泛使用，对于 3000 万患有肝病的美国病人来说，这种发展将彻底改变他们的生活。 “如果事情朝着正确的方向发展，那么大概在 10 年左右，我们就可以拥有通用的可移植肝脏了。” 同时，Soto-Gutiérrez 也反复强调，“即便如此，我们仍有许多挑战需要克服，例如器官的存活时间和安全问题等。” 干细胞技术突破给自体器官移植带来新机会 针对细菌、病毒和肿瘤，人体已经开发出一系列非常复杂防御措施——免疫系统。免疫系统的机制已经发展了数百万年，主要识别和攻击任何外来的、“非自我的” 东西。不幸的是，通常情况下，移植器官均属于异体，而非来源于自身，为了保持器官安全并免受免疫的攻击，移植器官接受者只能通过终身服用各种药物，以减弱免疫系统的反应。 例如，皮质类固醇、钙调神经磷酸酶抑制剂、mTOR 抑制剂等。这些药物往往会带来额外的副作用，如骨密度降低、高血压、高血糖甚至是肾功能损伤。 根据《OPTN / SRTR 2016 年度数据报告：肝脏》的调研数据显示，总体而言，肝移植的效果非常好，但根据肝移植的适应症以及与供体相关的因素而有很大差异。目前，肝移植后一年的总体患者生存率为 88％，肝移植五年后的患者存活率为 73％。  视频 | 肝脏移植等待名单相关报道（来源：YouTube） 需要强调的是，肝脏移植后患者的生存率已经处于佼佼者地位，相对而言其他器官移植的存活率要远低于此。根据南非器官捐赠基金会（ODF）的数据显示，以肺移植为例，所有移植患者的一年存活率为 67％，五年存活率仅为 44％。同时，同种器官移植捐赠率低下、异种器官移植人体免疫反应的不可控性等因素，也加剧了器官移植的供需差距。 因此，利用自体干细胞分化建立可通用的各类移植器官，将带来划时代的意义。正如研究的负责人 Soto-Gutiérrez 所言，“这将改变器官移植的范式。” 参考： https://www.cell.com/cell-reports/pdf/S2211-1247(20)30688-4.pdf?_returnURL=https%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS2211124720306884%3Fshowall%3Dtrue https:///mini-human-livers-grown-in-lab-successfully-transplanted-into-rats/ https://optn.transplant./media/3784/allocation_2monthmonitoringreport_byweek_508-compliant.pdf -End- |
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