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根据世界卫生组织（WHO）发布的《2020 年世界癌症报告》显示，全球每年约有六分之一人口死于癌症。未来二十年，全球癌症病例数可能会增加 60%。在中低收入国家中，增幅可能高达 81%。癌症正以迅猛增长之势威胁着人类健康。 癌症之所以是恶性疾病，是因为在大多数情况下，发现患癌时已是晚期，肿瘤细胞已经播散，预后非常差。而癌症如果在早期发现时进行治疗，患者生存率高达 90% 以上，癌症早筛愈发重要。数据显示，用于癌症早筛、诊断的基因检测，市场规模预计将在 2022 年达到 120～150 亿元。 成立于 2015 年的癌症早筛诊断公司基准医疗最近 “大动作” 不断：6 月在 2020 美国癌症研究协会 (AACR) 年会上所展示的新一代甲基化液体活检测序技术 AURORA 以灵敏度和特异性高、实验周期短、价格低廉等特点获得了众多关注；7 月宣布与强生肺癌中心在肺癌早期诊断领域开展为期数年的合作，共同推进早期肺癌检测和诊断的研究。 面对不断增长的临床需求和日益扩大的市场，基因检测公司应该如何布局癌症早筛、诊断领域？如何开发和生产真正惠及大众的产品？生辉与基准医疗创始人兼 CEO 范建兵博士进行了探讨。 图 | 基准医疗创始人兼 CEO 范建兵 （来源：基准医疗） 像研发药物一样开发癌症早筛产品 生辉：您为何在 2015 年选择创办基准医疗？想要将它打造成一家怎样的公司？ 范建兵：在我回国创业之前，我在美国的基因行业呆了二十几年，在 Illumina 也工作了十六年之久。从业几十年里，我见证了整个基因测序行业的飞速发展。基因检测技术的日趋成熟，检测成本的不断降低，使得基因诊断应用于临床的可能性越来越高。另一方面，在 2015 年前后，中国政府也开始有意识地通过各项立法来引导整个中国基因测序行业向更规范更长远的方向发展，让我觉得时机成熟了，决定回国创办基准医疗，世界肿瘤早筛标杆企业 GRAIL 也是那个时候成立的。我当时的想法是，希望能够将基因测序技术应用到早期肿瘤的筛查和临床诊断中去，并且让普通百姓都有能力接受精准医疗。五年过去了，我的初衷和目标一直没有改变。 我们常常会“谈癌色变”。因为很多患者发现癌症时就已经是中晚期，中晚期意味着即便是花了很多钱，治疗效果依然很差，生活质量受到极大影响。众所周知，开发一款癌症治疗药物周期长、成本高，难度极大。很多时候，即使花了 10 年时间投入 10 亿美元，也未必就能开发出有效的上市药物。而且，肿瘤比人“聪明”，肿瘤突变/耐药性的进化速度大大超过人类药物开发的速度，靶向药物治疗到一定程度之后将会遇到一个瓶颈。所以，如果未来继续把治疗癌症的重点放在中晚期癌症药物开发上，从社会经济效益角度来说并不是最好的选择。换言之，如果我们能够做到在癌症早期就发现它，尽早干预，就可以尽量避免中晚期难以治愈的问题，这就是我们想做的事：做一个具有国际竞争力的癌症早诊早筛企业，开发国际领先的技术和产品。 生辉：基准医疗研发的 AURORA 技术预计能将癌症早筛成本降低到 1000 元以内，是如何做到的？AURORA 的技术难点是什么？ 范建兵：AURORA 技术的最大特点在于，对目标靶点富集进行了创新性优化，可以大大提高超低丰度 ctDNA 甲基化信号的检测灵敏度和特异性。另外，经过长时间的反复验证，我们找到了高效能的癌症筛查生物标志物（Biomarker），只需要少量的测序就可以精准判断是否会发生癌变。在保证效能的前提下，通过测序量的大幅度缩减，实现成本的大幅度降低。 为寻找这些生物标志物，我们整合了公共数据库（比如 TCGA 数据库）及自建的甲基化数据库（超过 2000 例组织样品和 4000 例血浆样品全基因组甲基化分析），筛选出甲基化标志物并建立了相应的诊断模型，这是一个很大的工程。 前几年，把重点放在寻找高效能生物标志物的公司不多，大多数公司基本上是依赖公共数据库搜索免费的资料。但我觉得这还不够，毕竟公共数据库里更多的是晚期癌症信息，与早期癌症相关的信息并不多。虽然现在有的公司也开始去建立自己的数据库，但实际上很系统很细致地做这件事的公司还是很少。我们公司从一开始就注重自建数据库，非常不容易，但事实证明我们这些年付出的资源和精力都是值得的，也是不可或缺的。我们最终找到了更加有效的生物标志物，将测序量降了下来，从而使 AURORA 成为具有一定技术门槛的高性价比产品，便于实现大规模临床应用和普及。更重要的是，这将极大的降低体外诊断产品的复杂性和开发难度。 生辉：基准医疗下一步将在哪些癌症中进行深入研究？从寻找到优质生物标记物到开发出适用临床的产品，这个过程大约需要多久？ 范建兵：今年 6 月，我们在 2020 美国癌症研究协会 (AACR) 年会上，宣布了 AURORA 在肺癌、乳腺癌和结直肠癌早筛方面的数据，目前正与国内外公司合作对这三种癌症进行更大样本量的独立验证，并将在近期完成另外三种癌症 （肝癌，胃癌和食管癌） 的模型优化与测试。这六个癌种占据了中国每年新发癌症人数 65.2%，癌症死亡人数 72.4%，是我们重点研究的癌症种类。 从研发开始到产品进入临床使用需要至少 5 年以上的时间。但如果真的能做到十分准确的癌症早筛，将癌症诊治控制在早期，这些付出绝对是值得的，对于患者和整个社会来说也是非常有价值的。我认为应该像对待药物研发一样对待癌症早筛产品的开发。大家知道，在研发新药过程中，需要建立不同的动物模型、进行大量临床前试验，还需要进行 I 期、II 期、III 期临床试验，只有经过临床试验的多重检验后药物才能进入市场。我认为癌症早筛产品也应该像药物研发一样做严格的临床验证，因为它与人的生命息息相关。如果筛查错误，可能会耽误患者病情，也可能会造成过度治疗。 生辉：有哪些因素会影响癌症早筛准确度？一管血测不同癌症，准确度是否会受影响？ 范建兵：一管血测多种癌症不一定比只测一种癌症的准确率低，但多癌种或泛癌种早筛产品需要更长的开发时间，更多的资源和资金投入。一般来说，可以用一管血来排查多种癌症，但根据检测样本离 “犯罪现场”（Field of Injury）越近越好的原则，我们还是要考虑不同癌症的不同临床切入点，比如膀胱癌、肾癌可能更适合用尿液检测，而结直肠癌可能更适合用大便检测。国际上市值 145 亿美元的 Exact Sciences 和国內康立明公司的结直肠癌大便检测就是一个很好的例子。我们自己在膀胱癌方面的经验也是一个几百块钱的 PCR 尿液检测比一个几千块钱的 NGS 血液检测更准确。此外，血液筛查完后，可用常规检测手段（比如，结直肠镜、PET-CT、MRI 等) 对疑似癌症患者进行补充检查和进一步确认。 挑战即机遇：关键是前瞻性大型临床试验 生辉：肿瘤分子诊断行业目前处于哪个阶段？一直在面对的挑战是什么？ 范建兵：我觉得目前肿瘤分子诊断行业正处于上升期。伴随诊断的发展相对来说可能已趋于饱和，但癌症早筛却是一个巨大的 “蓝海” 市场。目前这个行业还未出现 “一家独大” 的现象，国内外在技术上的差距并不大。目前也没有一款液体活检的癌症早筛产品获批上市，所以还有很大的成长空间。 我觉得这个行业目前面对的最大挑战是大规模的临床试验。对于我们来说，挑战也是机遇，我们正在积极进行临床布局。这是一件需要投入大量时间和资金的事情，非常考验耐心和耐力，以及公司的决策能力。诊断产品开发，耗费的成本和时间虽然不如开发药物那样巨大，但是严谨的科学研发态度必不可少，只有通过大规模临床患者样本的分析、对患者进行长时间的随访、持续性的验证，才能最终开发出有价值的癌症早筛早诊产品，真正解决真实世界的临床痛点。这些都需要提前布局。 生辉：基准医疗与钟南山院士、强生公司都进行了合作，相比于其他公司，基准医疗的最大优势是什么？ 范建兵：我们在多个癌症中都有布局，其中优势最明显的是肺癌领域的研究。从 2018 年起，我们与钟南山院士合作展开了大型临床试验项目（ClinicalTrials.gov NCT03651986)，这个项目将历时 3 年，涉及到 1 万多例临床样本研究，这应该是全球最大的关于肺癌早期诊断及治疗的临床试验项目，也体现了我们对临床试验布局的深度和广度。前瞻性研究耗时耗力，也需要大量资金投入，但这是早诊早筛产品开发的必经之路，尤其是这些产品如果要去国际市场与其他产品同场竞技的话。我希望通过我们扎实的临床试验研究和 ctDNA 甲基化高通量检测技术能够真正实现肺癌早筛早诊，帮助医生的诊疗决策，让患者获益。 我们与强生肺癌中心的合作也是基于同样的考量。这个为期 4 年的合作(NCT04462185)，计划入组超过 3000 例肺部结节患者，持续随访三年，期间将采集患者血样及组织样本、CT/LDCT 影像数据和病理信息。双方将利用分子、临床和人工智能技术，共同开发肺癌早期诊断产品，希望能够提高中国乃至全球的肺部结节诊断准确性和诊断效率。 生辉：基准医疗近期是否有融资计划或上市计划？ 范建兵：所有创业公司都一样，CEO 每天都在思考融资的事情，我们也有上市的规划。但融资也好，上市也好，一切都要根据公司发展的需求而定，尤其是公司的长远目标，如何提升公司的价值、核心竞争力和行业影响力，以及公司所能带给股东的收益，这些才是更重要的考量。 生辉：在选择投资机构时，您更看中哪些方面？ 范建兵：我们更倾向于选择对癌症早筛早诊赛道有一定了解，对这个行业有一定认可，与我们公司目标相同的投资机构。其次，如果投资机构能帮助到公司未来的发展，不管是业务方面（比如，保险、体检等）或是资本运作方面，那将是最理想的。 -End- |
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