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今日，博雅辑因宣布中国国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）已经受理其针对输血依赖型β地中海贫血的基因编辑疗法产品 ET-01 的临床试验申请。博雅辑因是一家以基因组编辑技术为基础，针对多种疾病加速药物研究并开发创新疗法的生物医药企业。 这是中国首个获受理的基因编辑疗法临床试验申请。  （来源：CDE 官网）
仅在过去的一年半中，至少有 11 项基因编辑研发项目在美国、欧盟进入临床开发阶段，其中有 6 项基于 CRISPR 基因编辑系统。在地中海贫血症方面，目前，利用基因编辑疗法治疗 β 地中海贫血症已成为热门研究方向，国际头部基因编辑公司 CRISPR Therapeutics 和制药公司 Vertex、临床阶段公司 Bluebird 等都在开展基于基因编辑疗法治疗 β 地中海贫血症的临床试验。
对于博雅辑因基因编辑疗法临床试验申请获 CDE 受理，博雅辑因首席执行官魏东博士表示，博雅辑因致力于将基因编辑技术转化为变革性疗法，此举将为患者提供更优的治疗选择，并为一些患者带来治愈的可能性。
国内首个案例，审批部门或更加谨慎向监管机构递交临床试验申请，需要在药学开发、临床前开发、临床方案设计等方面都下很大功夫。从监管机构的角度来讲，需要了解整个科学和工艺中间的每一个细节，以确保产品的质量和患者的安全性；需要了解这家企业对于相关的探索和技术的把握以及对于各种可能的安全风险的看法。从企业的角度讲，因为是在做药，用上人体，需要对患者的安全性、对于产品的质量要负责。必须要做大量的临床前实验，然后才能进入到临床前的细胞和动物模型，观察到一些安全性的信号，综合以上，才能了解如何在临床上应用。
根据 2020 年发布的《生物制品注册分类及申报资料要求》，博雅辑因本次申请临床试验的产品属于 1 类创新型生物制品。根据 2020 年 1 月发布的《药品注册管理办法》，药品审评中心应当组织药学、医学和其他技术人员对已受理的药物临床试验申请进行审评，应当自受理之日起六十日内决定是否同意开展，并通过药品审评中心网站通知申请人审批结果；逾期未通知的，视为同意，申请人可以按照提交的方案开展药物临床试验。
但是涉及遗传物质改变或者调控遗传物质表达的，比如基因编辑技术、基因转移技术、干细胞技术等属于高风险生物医学新技术，根据 2019 年 2 月 26 日发布的《生物医学新技术临床应用管理条例（征求意见稿）》，对高风险的细胞和基因疗法的临床试验审批进行了进一步规范，这项新规创建了一个分级的审批系统，按照申请产品的风险高低来实行分级管理。
按照规定，对于申请开展低风险生物技术的临床试验，省级部门应在接到申请后 60 日内完成审查，对于符合条件的，予以批准；对于申请开展高风险生物技术的临床试验，省级部门在给出初步意见后，需要提交至国务院卫生主管部门，60 日内完成审查后，会对审查通过的予以登记。 也就是说，根据相关法规，博雅辑因的本次申请可能将在 60 天内得出结果。 有业内人士分析，根据药品注册管理办法，最快是在 60 个工作日默示许可，但是因为这是国内第一个，相关部门都会比较谨慎，之后看进展可能会需要进一步沟通或者补充材料。 用基因编辑治疗重型地贫患者地中海贫血症是一种由珠蛋白基因缺失或点突变导致珠蛋白肽链合成被部分或完全抑制的遗传性血液病。当人体患有贫血症时，血红蛋白会降低，这会导致人体许多部位缺氧。根据严重程度，该病可以分为重型地中海贫血和非输血依赖型地中海贫血。
在中国，地中海贫血症基因携带者高达 3000 万人，中重型地中海贫血病患者达 30 万人，而且重型地贫患者需要进行输血治疗，当前，仍存在巨大的未被满足的医疗需求。β 地中海贫血症患者在出生后，病情会逐渐加重，除了贫血之外，还会有脾肿大、发育落后、免疫力低下、器官受损等并发症，50% 的重型地贫患者 5 岁之前夭折，如不进行有效治疗，很少能活过 20 岁。
输血依赖型 β 地贫患者，目前标准疗法是每 2-5 周输血 1 次，且定期使用祛铁剂减轻铁负荷，但患者生活质量依旧受到影响，无论从经济上还是临床实践上绝大部分病人都难做到终身坚持治疗，依从性差；同时长期输血导致的铁过载，损害心脏和肝脏功能，导致心衰死亡和生长发育障碍。健康人来源的异基因造血干细胞移植可能一次性治愈地贫，但是有一定的移植风险和免疫排斥的副作用，而且全相合供体稀少。为了扩展供体范围，非全相合移植成为一种探索试验性疗法，但移植失败风险高，来自预处理和免疫排斥的副作用大。
魏东曾在接受生辉专访（参考阅读：《专访博雅辑因丨我们希望做一家优秀的基因编辑转化公司，关键是治病救人》）时解释了首选 β 地中海贫血作为基因治疗攻克重点的原因： 在技术方面，单基因遗传病的基因治疗难度相对多基因遗传病而言要更低，因此成为大部分公司的首选。“一般来说，在技术刚开始应用到疾病治疗阶段，选择一种相对简单的疾病进行攻克，成功率更大。β 地中海贫血疾病是一种单基因遗传病，可以通过改造造血干细胞来进行治疗。从患者体内提取造血干细胞并通过基因编辑技术进行改造，再将改造后的造血干细胞输入人体内恢复血细胞正常功能。整个过程可操作性较大，这也是大多数基因编辑技术公司会先选择对单基因遗传疾病开展研究的原因。” 在社会责任方面，魏东向生辉说道：“β 地中海贫血本身是一种比较典型且患病人数较多的疾病。全国地贫基因携带者高达 3000 万，主要集中在南方，如广东省、广西省和海南省。不过，国家政策协调之下，新生儿患者逐渐减少，目前中型和重型的地中海贫血患者约 30 万人。在现有治疗方法中，除了输血和异基因造血干细胞移植外还没有更好的治疗方案，而基因编辑疗法则是给患者多了一种选择。”
ET-01 的通用名为“CRISPR/Cas9 基因修饰 BCL11A 红系增强子的自体 CD34+ 造血干祖细胞注射液”。这一疗法的概念验证是，正常来说，人在出生后 6 个月，会由胎儿血红蛋白为主转为成人血红蛋白为主。而少数 β 地贫患者因为高表达胎儿血红蛋白，导致地贫症状缓解。因此，通过基因编辑提高患者体内胎儿血红蛋白的表达，可以治疗大部分 β 地贫患者。
博雅辑因曾于 2019 年 12 月在第 61 届美国血液学年会（ASH）上发布了部分数据，重点介绍了 ET-01 临床级规模化生产，以及支持其后临床试验的体外和体内的临床前研究的安全性和有效性数据。这些数据显示，供者自体的 CD34+ 造血干细胞的特定 DNA 靶点被高效率和高精准度地修饰，在体外分化后的红细胞中胎儿血红蛋白水平得到显著提高，以及在临床前研究中的安全性。
 图 | 博雅辑因 ASH 会议数据（来源：博雅辑因官网）
今年内，博雅辑因捷报频传。就在 10 月 13 日，博雅辑因宣布完成 4.5 亿元的 B 轮融资，这是国内基因编辑疗法领域内迄今为止最大规模的单笔融资，主要用于推进研发管线临床转化并进一步扩充团队。  图丨博雅辑因研发管线（来源：公司官网）
据博雅辑因官网介绍，其四大平台的研究项目正在稳步推进，进展最快的是体外疗法的针对重型 β 地中海贫血的 ET-01 项目（也就是本次申请临床试验的项目）和针对癌症的异体 CAR-T ET-02 项目。
从研究进度上来看，博雅辑因下一个申请临床试验的项目极有可能是针对癌症的异体CAR-T ET-02 项目。值得一提的是，在 2020 年 5 月，博雅辑因与艺妙神州建立了合作关系，共同研发用于治疗癌症的异体 CAR-T 疗法。此前，魏东曾在采访中对媒体表示：“异体T细胞疗法有望实现'即需即用’（off-the-shelf），以及有效的质量控制和更低的成本，在中国及其他地区都具有巨大的应用潜力。”
基因疗法中外差距明显减小
在国内，除了博雅辑因之外，纽福斯生物也在从事基因疗法的产品开发。纽福斯生物的眼科基因疗法 NR082（NFS-01项目）在今年 9 月获得了美国 FDA 授予的孤儿药资格，用于治疗ND4 突变引起的 Leber’s 遗传性视神经病变（简称 LHON）。
早在 2011 年，纽福斯生物就在中国启动了试验性 NR082 基因治疗临床试验，基于临床前研究的积极结果，李斌教授团队于 2017 年至 2018 年间在中国和阿根廷完成了包括 159 名 LHON 患者的国际性基因治疗临床试验。根据公开资料，在 NFS-01项目中，科学家们以重组腺相关病毒作为载体，将正确的人 ND4 基因通过玻璃体腔注射递送至患者受损的视神经节细胞，修复线粒体生物呼吸链，使视神经节细胞恢复活力与视功能。
CRISPR/Cas9 的应用先锋卡彭蒂耶所创办的 CRISPR Therapeutics，目前也在探索输血依赖性 β 地中海贫血的基因疗法。其领先的候选产品 CTX001 是一种实验性的、自体的、CRISPR 基因编辑的造血干细胞疗法，EDITAS也正在对患有输血依赖型β地中海贫血或严重镰状细胞病的患者进行 I/II 期临床申报。  图丨EDITAS Therapeutics 创始人张锋（来源：STAT）
时间回溯到 2018 年 4 月，当时，CRISPR Therapeutics 就 CTX001 的 I/II 期临床试验向 FDA 提交了 IND 申请，但在 5 月遭到了 FDA 的临床搁置，最终在同年 10 月被批准，历时半年。2019 年 2 月，第一名输血依赖性 β 地中海贫血患者在德国的 I/II 期临床试验中接受了 CTX001 治疗，这标志着该公司首次在临床试验中使用 CRISPR/Cas9 疗法。2019 年底，这项试验已经披露了初步的数据。在输血依赖性β地中海贫血这个适应症上，CTX001 相继获得了 FDA 授予的快速通道资格、孤儿药资格和再生医学先进疗法（RMAT）资格，助力这款药物的进一步研究和申请上市。 另一家美国公司——Sangamo Therapeutics ，也正在针对地中海贫血开发基因疗法，这家公司的步伐比 CRISPR Therapeutics 更快，其产品的 IND 申请在 2017 年 10 月就已经被 FDA 接受，现在已经进入 I/II 期临床研究阶段。
从 2018 年 CRISPR Therapeutics 就 CTX001 的 I/II 期临床试验向 FDA 提交了 IND 申请，到博雅辑因 2020 年提交临床试验申请，这中间只相差了两年时间。在生物技术方面的多数研究方向上，国内外存在数十年甚至几十年的差距，而在基因编辑这一新兴的技术上，国内外差距明显减小。 在被生辉问道博雅辑因未来会不会与国际上的基因编辑公司产生正面“交锋”时，魏东曾坚定地说：“我认为不会是'交锋’。在我看来基因编辑一个新兴的领域，更多的是大家一起合作。因为我们都有一个共同的目标，那就是把基因编辑技术真正转化成产品，关键是救治病人，这才是最重要的，而不是要争所谓的'世界第一’。我们始终关注的是用我们的技术和产品真正为患者谋福利，希望能治病救人。” 终点确定是基因治疗临床难题之一目前，全球范围内有 6 款基因疗法已经获得 FDA 或 EMA 批准，具体信息如下：  图丨FDA 和 EMA 批准的基因疗法（来源：生辉根据公开信息整理）
美国 FDA 生物制品审评与研究中心（CBER）组织和先进疗法办公室（OTAT）主任 Wilson Bryan 曾在公开会议中指出，基因治疗临床试验的其中一个难点在于临床终点的确定。为了高效开发基因治疗产品，他建议公司从事临床前研究的时候就开始对终点的探索。 以 Luxturna 为例，这是一款“First-in-class”基因治疗产品，也是首款获 FDA 批准的、用于矫正基因缺陷的罕见病药物，适用于与RPE65突变相关的视网膜营养不良患者的治疗。Luxturna 从 IND 申报到获批上市用了超过 10 年时间，从 2004 年起，也就是在 IND 提交 3 年之前，Spark Therapeutics 即开始了终点探索，共进行了 10 年，直到 2014 年才正式确定了以运动测试（一项特殊的视觉障碍测试）作为 III 期临床终点。 在审批方面，Luxturna 在 2007 年进行了 IND 申报，在 2016 年 4 月 27 日提交了 BLA 滚动申请，2017 年 BLA 咨询委员会对这款药物的有效性和安全性进行了评估，并在同年 12 月 19 日批准了这款药物。
值得一提的是，Luxturna 的 III 期临床研究只有 31 名受试者参与，而诺华用于治疗脊髓性肌肉萎缩症的基因疗法 Zolgensma 的 III 期临床试验入组受试者为 21 人，I 期和 III 期入组受试者合计少于 40 人。对于患者数量极少的罕见病药物，FDA 对于临床试验的患者样本数量会相应地放宽要求。
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