《Modern Pathology》 杂志2021年5月21日在线发表美国、加拿大、日本、瑞典、意大利、瑞士、英国 Sylvia L Asa, Ozgur Mete, Michael D Cusimano等十五位学者代表Attendees of the 15th Meeting of the International Pituitary Pathology Club, Istanbul October 2019（2019年10月伊斯坦布尔国际垂体病理学俱乐部第15次会议与会者）撰写的综述《垂体神经内分泌肿瘤：神经内分泌肿瘤分类模型。Pituitary neuroendocrine tumors: a model for neuroendocrine tumor classification》 （doi: 10.1038/s41379-021-00820-y. ）。
2017年提出将腺垂体瘤划分为“垂体神经内分泌肿瘤”(PitNETs)，以反映其作为上皮性神经内分泌肿瘤的特征，临床行为范围从小的惰性病变到大的、局部侵袭的、无法切除的肿瘤。在一部分患者中，肿瘤生长和激素分泌超量引起显著的致死致残率。该建议得到WHO的寻求为所有身体部位的神经内分泌瘤提供统一的方法的工作组的认可。我们回顾了神经内分泌细胞的特征、这些肿瘤的流行病学和预后，以及在其他垂体肿瘤方面的细化改进，以确保与WHO框架的一致性。对PitNETs的深入研究提供了在肿瘤预后中关于细胞分化作为不同部位神经内分泌肿瘤模型的重要性的信息。垂体瘤包括发生在蝶鞍内及其周围的肿瘤。大多数来自分泌激素的腺垂体细胞，是神经内分泌上皮细胞家族的成员。其他的肿瘤包括起源于垂体细胞(后叶的改变的胶质细胞[modified glia])脑膜、间质成分（stromal elements）和相邻的下丘脑的肿瘤，以及颅咽管瘤和其他许多肿瘤。腺垂体细胞肿瘤表现出广谱的激素和增殖特征；小肿瘤可能是被意外发现的，也可能是导致严重并发症发生甚至死亡的原因，如未经治疗的库欣病。大量的肿瘤是泌乳素瘤(功能性泌乳素细胞瘤)，对药物治疗有反应，从而在大多数情况下激素水平正常化和肿瘤缩小。然而，有一个重要的比例，在临床诊断为垂体前叶肿瘤的所有患者中，估计超过一半的患者需要手术干预，一些是出于治疗目的，另一些是为了减少体积和避免压迫效应。多达四分之一的接受手术的患者存在残留和持续的疾病，这可能需要复杂的激素调节管理以及额外的手术干预、放疗和化疗尝试来抑制肿瘤生长。在这篇综述中，我们总结了代表神经内分泌细胞的腺垂体激素产生细胞的特征，讨论了与这些细胞产生的肿瘤分类相关的术语，并记录了这些病变的流行病学。本文总结了回顾各种肿瘤类型预后特征的大量工作，并讨论了肿瘤分型作为其他神经内分泌肿瘤(NETs)模型的重要性。分泌激素的垂体腺垂体细胞是神经内分泌细胞产生激素的内分泌细胞遍布全身，既存在于内分泌腺中，也分散在非内分泌器官的其他细胞中。根据细胞分化和它们产生的激素的生化特征，它们可以分为三类：（1）产生类固醇激素的细胞主要存在于肾上腺皮质和性腺中。它们被认为是中胚层胚胎起源（mesodermal embryonic origin），它们的生物化学包括摄取胆固醇，通过复杂的酶转化为糖皮质激素、盐皮质激素和性类固醇激素。它们的结构特征是丰富的平滑内质网和脂肪球（abundance of smooth endoplasmic reticulum and fat globules）。(2)起源于内胚层（endodermal origin）的甲状腺滤泡细胞，是一种可以合成储存在隔离的滤泡（sequestered follicles）中，并将其再吸收以碘化并分裂为甲状腺激素的甲状腺球蛋白的上皮细胞。它们有非常发达的细胞间连接，粗面内质网和顶端管腔复杂的微绒毛，这对甲状腺球蛋白的吸收至关重要。(3)最大的内分泌细胞家族有神经内分泌分化，且被称为神经内分泌细胞(图1)。这些细胞都参与肽激素的分泌，其再粗面内质网产生、高尔基复合体加工，并包裹成膜结合的神经分泌颗粒，其在那里储存，直到激素调节信号使其移动到细胞膜上，通过胞吐介导释放到血液中(图2A)。它们共同的结构和功能特征引发了Pearse在1974年提出APUD (amine precursor uptake and decarboxylation胺前体摄取和脱羧作用)理论。神经内分泌细胞有两个亚族（subfamily）:(主要来源于胚胎内胚层de )上皮性神经内分泌细胞和(来源于胚胎神经外胚层)非上皮性神经内分泌细胞(副神经节[paraganglia]，又称副神经元[paraneurons])。上皮神经内分泌细胞包括垂体腺垂体细胞、甲状旁腺细胞、滤泡旁C细胞、胰岛细胞，以及遍布从鼻、口到直肠的呼吸道和胃肠道黏膜，以及泌尿生殖系统的所谓的“弥散神经内分泌系统的细胞（dispersed neuroendocrine system）”，这些细胞也存在于皮肤中，被称为默克尔细胞（Merkel cells）。副神经节存在于从颅底到脊柱底部的软组织中；最大的双侧肾上腺髓质，包括腹主动脉旁副神经节，颈动脉体，颈鼓室副神经节(也称为“颈静脉球”)，Zuckerkandl器官，肺和肝门的副神经节。所有神经内分泌细胞表达的蛋白质特征的差异化,包括神经细胞粘附分子被抗体CD56、特异性神经元烯醇酶,突触素（synaptophysin）, PGP 9.5, 嗜铬粒蛋白（chromogranins）,和转录因子胰岛素瘤相关蛋白- 1（insulinoma-associated protein-1） (INSM1)；其中一些不是神经内分泌细胞特异性的，只有嗜铬粒蛋白和胰岛素瘤相关蛋白- 1（INSM1）代表神经内分泌分化的特异性生物标志物(图2B, C)，因为它们也只在神经肿瘤中表达。除了这些常见的生物标志物，大多数上皮神经内分泌细胞表达角蛋白（keratins）(副神经节中不存在)和特定的转录因子和激素，从而得到细胞类型的特征，而副神经节表达转录因子GATA3和（儿茶酚胺生物合成途径的早期关键酶）酪氨酸羟化酶。
图1神经内分泌细胞家族。这些高度特化的分泌激素的细胞分为两类，一类是通常表达角蛋白的上皮细胞，另一类是来自交感神经和副交感神经自主神经系统的副神经节细胞，通常不表达角蛋白。上皮性神经内分泌细胞可构成神经内分泌器官，如垂体或甲状旁腺，也可分散于非内分泌或非神经内分泌组织。每一组上皮神经内分泌细胞都由具有不同结构和功能的特定细胞类型组成。
图2垂体神经内分泌肿瘤的神经内分泌特征。A肢端肥大症患者PitNET的超微结构显示了腺垂体细胞的神经内分泌特征。肿瘤细胞的细胞质中含有用于激素合成的粗面内质网(*)，一个显著的高尔基复合体(G)，在那里激素被包裹形成分泌颗粒，以及储存激素的大量的膜结合分泌颗粒，以备释放到细胞外间隙。B肿瘤细胞显示胞浆嗜铬粒蛋白反应性。C核INSM1阳性是垂体神经内分泌肿瘤的特征。像其他的相关细胞一样，垂体的腺垂体细胞是一个复杂的神经内分泌细胞家族，表达决定其合成特定激素能力的转录因子。对细胞分化（cytodifferentiation）的研究演示了三个主要的垂体腺垂体细胞家族，有六个终末的分化细胞类型(terminally differentiated cell types)(图3)。在成熟的腺体,有证据表明,分化转化（transdifferentiation）生理性发生在四个PIT1家族细胞类型之间；尚不清楚促肾上腺皮质激素细胞、促性腺激素细胞和PIT1谱系生长激素细胞、泌乳素细胞、泌乳素生长激素细胞和促甲状腺素细胞之间是否发生分化转化。一般来说，PitNETs被归类为源自这些不同的细胞类型，但除此之外，这些成熟细胞的形态变异有不同的颗粒模式，一些肿瘤沿着谱系分化，但不具有终末的分化成熟细胞表型的特征(图3)。零细胞肿瘤没有腺垂体谱系分化的证据；随着技术的改进，它们只占所有腺垂体瘤的0.6%，这与最初的建议一致，即随着知识的进步，它们几乎会消失，而现在它们是否继续存在已受到质疑。混合性肿瘤也会发生；它们可能是一个单一谱系，例如生长激素细胞和泌乳素细胞的混合肿瘤，可能代表单一细胞类型相异的分化（divergent differentiation），或者它们可能是不同谱系的同时的不同肿瘤（synchronous distinct tumors of different lineages）。也有表现为混合谱系程度不寻常的多激素肿瘤。由(由腺垂体神经内分泌细胞、原始Rathke裂细胞和原始卵泡星状细胞组成的)原始腺垂体细胞所构成的垂体瘤是非常罕见和不寻常的，被称为垂体母细胞瘤。
图3垂体神经内分泌细胞及其肿瘤。腺垂体激素分泌细胞沿三种谱系分化形成多种成熟细胞类型。每一种成熟的细胞类型与至少一种肿瘤类型相关，但几种细胞类型会产生多种肿瘤变异。此外，也有由缺乏终末分化的细胞组成的肿瘤;其中一些显示谱系分化，但其他的，最常见的分类为零细胞肿瘤，缺乏任何谱系特异性的证据。
垂体神经内分泌肿瘤的分类术语由分泌腺垂体激素的细胞组成的肿瘤自早期在19世纪末和20世纪初被描述以来，一直被归类为“腺瘤（adenoma）”。这一术语甚至适用于向上延伸压迫视交叉和大脑的，以及浸润硬脑膜并向外侧侵袭累及海绵窦的，以及浸润蝶骨、斜坡和/或鼻窦的肿瘤。（垂体）“癌（carcinoma）”的定义仅限于有证据表明PitNETs有远处转移至颈部淋巴结、肺、肝和骨，和/或在颅内或椎管内脑脊液不连续播散。这与其他一些肿瘤分类方案存在分歧，其中侵袭性是例如上皮性肿瘤，包括鳞状细胞癌和基底细胞癌，乳腺癌和肠道恶性肿瘤等恶性肿瘤的定义特征。根据定义，“腺瘤”是一种“腺上皮细胞的良性肿瘤”。“良性”的定义是一种实际上没有危害的疾病。韦氏词典（The Merriam-Webster dictioary）将良性定义为一种“没有显著影响的”，不会威胁健康或生命的温和的类型或特征。为了解决不能手术切除的侵袭性肿瘤患者的良性行为和并发症发生率之间的差异，我们曾努力将一些肿瘤分类为“不典型腺瘤（atypical adenomas ）”。然而，该诊断标准缺乏可重复性，该术语已被放弃。在其他部位，神经内分泌细胞肿瘤应用有不同的术语，其随着时间过去经历了变化。在胰腺，“胰岛细胞腺瘤（“islet cell adenoma）”在其行为上很明显呈现进袭性时，被胰岛细胞瘤（islet cell tumor）取代；后续的研究表明，其中一些肿瘤起源于胰管中的神经内分泌细胞前体，而不是胰岛，从而导致进一步改变成“胰腺神经内分泌肿瘤(pNETs或PanNETs)”。Oberndorfer最初将小肠神经内分泌肿瘤分类为“类癌（carcinoid）”肿瘤，因为它们看起来“像癌样（carcinoma-like）”；一旦其行为被明确具有潜在的恶性，“类癌”这个术语大多限制用于5羟色胺（serotonin excess）超量的临床综合征，这是肠嗜铬细胞(EC)细胞瘤（enterochromaffin cell neuplasm）的一个特征，这些肿瘤被假设是肠道神经内分泌肿瘤和其所对应的胃和直肠神经内分泌肿瘤的术语。在肺部，“典型和不典型类癌肿瘤（“typical and atypical carcinoid tumors）”术语仍嵌在文献中，但随着时间的推移有可能会改变。分子分析结合仔细的临床研究表明，分化良好的神经内分泌肿瘤（NETs）具有独特的遗传和表观遗传改变，而并稀有的种系发生（are not infrequently germline），会引起家族综合征（giving rise to familial syndromes），如多发性内分泌肿瘤类型1、2、4和5型、von Hippel Lindau（希佩尔 - 林道）综合征、结节性硬化症（tuberous sclerosis）、神经纤维瘤综合征（neurofibromatosis syndromes），与琥珀酸脱氢酶(SDH)相关（the succinate dehydrogenase (SDH)-related）疾病。相反，分化差的神经内分泌瘤(NENs)，包括肺和上呼吸道、胰腺和肠道、乳腺和泌尿生殖系统的高级别恶性肿瘤，与非内分泌癌在遗传和临床上更为密切，但肺部有部分例外。为解决术语问题，世界卫生组织(WHO)提议对所有身体部位的神经内分泌瘤实行统一分类方法。该建议包括使用术语“神经内分泌瘤（NEN）”来描述神经内分泌细胞增殖性病变的大家族的所有成员。“神经内分泌癌(NEC)”是指进袭性分化差的高级别恶性肿瘤；相反，分化良好和一般低级别的肿瘤按照胃肠道-胰腺病变的术语分类为神经内分泌肿瘤（NETs）。“肿瘤（tumor）”这个词确实有问题。从词源上看，这个词来源于拉丁语单词tumere，意思是膨胀(to swell)和/或肿块（tumor），意思是肿块（serlling），从16世纪开始，这个词就被用来表示可以是炎症的(inflammatory)、新生物的（neoplastic）或血管性（vascular）的肿块（mass）。然而，在现代医学用语（medical vernacular）中，它被用于肿瘤形成（neoplasia）的背景下，在NET的情况下，它有一个特定的内涵（connotation），意味着新生物（neoplasm）由分化良好的神经内分泌细胞组成，通常具有低增殖活性。没有明确的良性或恶性分类指征，因为人们认识到这些病变可能表现出广泛的行为，包括潜在的局部侵袭和转移。2016年，为了解决识别侵袭性（invasive）和进袭性(aggressive)垂体“腺瘤”及其代谢紊乱引起的并发症发生率的临床需要，并预期不同身体部位的NETs分类的集合（convergence），国际垂体病理学俱乐部（the International Pituitary Pathology Club）提出将分泌激素的腺垂体细胞肿瘤（tumors of hormonesecreting adenohypophysial cells）的命名由腺瘤（adenoma）改为NET (神经内分泌肿瘤）；与胰腺的神经分泌泌肿瘤的缩写PanNETs同时，该术语被缩写为PitNETs。这一术语与WHO的建议一致。它将这些垂体肿瘤识别为神经内分泌家族的成员。“肿瘤(tumor)”替代腺瘤(adenoma)一词提供了从惰性病变到那些具有显著激素影响和/或侵袭性生长的病变的行为谱，从而认识到进袭性肿瘤的并发症发生率，而不意味着明显的恶性。虽然罕见，通常在之前的腺瘤诊断之后，当垂体瘤发生转移，也避免了矛盾。另一个与术语和肿瘤分类有关的重要方面是根据临床和生化特征对组织学肿瘤亚型进行分类。“垂体NET”一词是肿瘤家族的一种分类，每一种肿瘤亚型应根据细胞类型进行分类，如促肾上腺皮质激素细胞肿瘤、泌乳素细胞肿瘤、生长激素细胞肿瘤、促甲状腺素细胞肿瘤或促性腺激素细胞肿瘤(图3)。临床表现很重要。大多数生长激素细胞和泌乳素细胞肿瘤具有临床功能，促肾上腺皮质激素细胞肿瘤的典型表现是库欣病；然而，一些这类分化的产生激素的肿瘤在临床上是“静默性(silent)”的。相比之下，绝大多数促性腺激素细胞肿瘤在临床上是静默性的。临床医生应该意识到，在临床上被归类为无功能的肿瘤中，大多数是倾向于惰性的促性腺激素细胞肿瘤，但也有一些肿瘤在形态学上被归类为静默性的促肾上腺皮质激素细胞肿瘤、静默性生长激素细胞肿瘤和PIT1谱系的其他静默性肿瘤，它们很少能被归类为没有垂体谱系分化证据的真正的零细胞肿瘤。与其他部位不同的是，垂体肿瘤中详细的结构功能相关性已经表明，产生激素的细胞类型的结构变异与临床相关。例如，被称为肢端肥大症的临床实体并不是一种单一的疾病；致密颗粒性和稀疏颗粒性生长激素细胞肿瘤具有不同的临床和放射影像学特征和对治疗的不同反应，其他几种PIT1谱系的肿瘤也可表现为肢端肥大症。类似地，产生TSH的PitNET并不总是一种促甲状腺素细胞肿瘤，因为成熟的和分化差的多激素PIT1谱系肿瘤也可导致中枢性甲状腺机能亢进症（central hyperthyroidism）。PitNETs的临床病理学和基因组研究已经取得了重大进展，可应用严格的标准来区分组织学肿瘤亚型。流行病学就像其他的NET的发病率一直在增加一样，曾经被认为是罕见的PitNETs也越来越多地被诊断出来。在尸检或因为其他原因常规放射影像学检查中，它们经常被意外地发现。尸检研究报告了高达22.5%和27%的病例患病率。约有20%的“正常”垂体腺在放射影像学上偶然发现直径大于或等于3mm的病变。这些意外发现的大多数是临床上无功能的垂体肿瘤，但即使是这些“无症状的”肿瘤也可导致垂体功能低下，而其他则是引起未确诊的临床症状（symptomatology）的泌乳素瘤；有时，它们是导致临床上未确诊的肢端肥大症和库欣病的生长激素细胞治疗或促肾上腺皮质激素细胞肿瘤。在过去15年的几项人口研究中，临床诊断的垂体瘤患病率在每10万人中约78例至116例之间；一项来自瑞典的研究报告称，发病率为3.9例/ 10万人。2011 - 2015年美国中央脑瘤登记数据（the Central Brain Tumor Registry of the United States）显示，垂体瘤占报告的脑瘤的17.5%；他们估计每年每10万人的发病率为4.12 例鞍上肿瘤，但这个数字显然很低，因为这些统计数据仅基于手术切除的肿瘤。在最近的一项基于韩国全国人口的研究中，每年每10万人中无功能垂体瘤的发病率估计为3.5例，泌乳素细胞瘤1.6例，生长激素细胞瘤0.5例，促肾上腺皮质激素细胞瘤或促甲状腺素细胞瘤的发病率为0.2例。不考虑国别差异，综合考虑的流行病学研究表明，临床上明显的PitNETs的年发病率(每10万人中3.9至7.4例)和患病率(每10万人中76-116例)都在增加，后者约相当于每1000人中有1例。以无功能肿瘤和泌乳素瘤为最常见亚型。泌乳素瘤始终是PitNET最常见的类型；对它们通常采用药物治疗，因此大多数没有被纳入癌症或外科统计，因此未知它们的确切发病率。在一项患病率研究中，56%的临床诊断为PitNETs的患者接受了手术切除。手术切除的各种肿瘤类型的相对频率表明，超过三分之一的是激素不活跃的SF1谱系的肿块病变。约30%的肿瘤属于PIT1谱系，其中超过一半的肿瘤导致生长激素超量，而~15%的肿瘤属于TPIT谱系。垂体神经内分泌肿瘤的预后生物标志物PitNET患者的预后取决于多个因素，统称为“进袭性（aggressiveness）”。定义进侵袭性的相关参数包括激素分泌活性、肿瘤大小、位置、侵袭程度、生长到周围结构的速度以及对治疗的难治性（hormone secretory activity, tumor size, site, extent of invasiveness, and rate of growth into surrounding structures as well as refractoriness to therapy）。总之，这些参数影响手术切除的成功，肿瘤引起的代谢紊乱，以及其他内在的肿瘤特征，共同影响疾病特异性的患病率（motality）。虽然绝大多数的泌乳素瘤显然不是进袭性的,有些对多巴胺激动剂治疗有抵抗性，而男性则有罕见的非常大的肿瘤,可以更具进袭性,不仅因为它们起病时较大，,还可能是因为改变了雌激素受体信号所介导的基因的表达。在接下来的段落中，我们将回顾根据疾病的程度和肿瘤类型来定义进袭性的证据。在接受手术的患者中，持续性疾病的百分比取决于肿瘤的大小、侵袭性和切除的范围。据报道，在随访5年或更长时间的患者中，术后复发率从0到40%不等；这种不同通常是由于随访所持续的时间。在一组研究中，27.8%的患者出现了进展，平均进展时间为23.7个月(范围为3.7-52.4个月)，两者均与肿瘤大小和切除的范围有关。神经外科医生已经确定了肿瘤向邻近神经解剖区域的延伸(图4)，如向海绵窦外侧延伸的程度(Knosp分型)，以及向鞍外和鞍上区域垂直延伸的程度(Hardy分型)。许多Knosp 3级或更高级别的侵袭海绵窦患者最终需要多模式治疗，包括重复手术和/或放疗。虽然磁共振成像(MRI)可以预测海绵窦的侵袭，但通常需要手术和/或组织学检查才能准确确认侵袭。显然，需要更好的生物标志物来帮助预测侵袭性。
图4进袭性垂体神经内分泌肿瘤的磁共振成像。与视力下降和体重增加相关的鞍区局部侵袭性大肿瘤的T1加权MRI对比增强。检查所见，ACTH为237 pg/mL(正常，<50)，清晨皮质醇为28 μg/dL(正常，4-22)，可作为库欣病的生化诊断指标。垂体腺体周围的肿瘤,被看作是鞍区中间的一个模糊的焦点强化,充满海绵窦(Knosp4级),通过动眼三角（oculomotor triangle）向上扩展到右海绵窦上方的基底池,累及斜坡,并侵袭蝶窦。因为没有任何不连续的转移性肿瘤，不能确定垂体癌的诊断。面对如此进袭性的临床行为，这个高度侵袭性的肿瘤显示诊断为I级“腺瘤”的不合理性。
手术的缓解因肿瘤类型而异。在包括多种激素活性肿瘤类型的手术系列中，平均随访56个月，分泌GH-、ACTH-和PRL的肿瘤的肿瘤复发分别为0、11%和14%。在另一项研究中，肢端肥大症患者的10年无复发生存率为78.2%，泌乳素瘤的10年无复发生存率为68.1%，库欣病的10年无复发生存率为74.3%，分泌促甲状腺激素肿瘤的10年无复发生存率为70.3%，临床激素不活跃肿瘤的10年无复发生存率为75.3%。在另一组研究中，促肾上腺皮质激素细胞肿瘤的复发风险高于其他类型的肿瘤。据报道，Knosp分型与GH肿瘤的手术结果相关。当由经验丰富的外科医生进行手术时，<1cm的微肿瘤的缓解率>85%，而巨肿瘤的缓解率仅为40-66%。由于分泌GH的肿瘤在诊断时可侵袭鞍区硬脑膜和/或海绵窦，严格激素标准的总体控制率为50-80%。肿瘤的隐匿性硬脑膜灶可为全切除后的且术后MRI检查有清晰显示的持续性肢端肥大症，提供依据。许多研究报道了经蝶窦入路手术作为一线治疗的结果；对分泌GH的肿瘤进行术前药物治疗以解决合并症和减少软组织肿胀以帮助手术入路，仍然是争论的主题。对于分泌ACTH的肿瘤，报告的缓解率从60 - 90%不等，但高达15% - 20%的会最终复发。Pivonello等人回顾了1976年至2014年发表的74项研究，包括6134例库欣病患者，平均随访时间为64.3个月。在他们的综述中，他们发现总体初始缓解率在25 - 100%之间，平均缓解率为77.8%(中位数为78.7%)；复发率为0- 65.6%，平均复发率为13.2%(中位数为10.6%)。微肿瘤的缓解率范围为48.7 - 100%(平均82.1%;中位数为85.7%)，而在大肿瘤中，它们的范围为30.8 - 100%(平均62.3%;中位数值,64.1%)。小肿瘤和大肿瘤患者复发率分别为0- 36.4%(平均11.7%;中位数值，10.9%)和0-59%(平均18.8%；中位数值,13.9%)。尽管整体切除可获得最佳的缓解率(98.5%)，但仅适用于不侵袭硬脑膜或其他鞍旁结构的较小肿瘤。Dickerman和Oldfield指出,隐匿性硬脑膜侵袭的临床重要性,也就是说,影像上没有证据和对外科医生不明显的硬脑膜或海绵窦侵袭,是他们库欣病系列研究中肿瘤和内分泌病的复发或持续的基础。术后明显完全切除的肿瘤的复发概率和已知残余肿瘤临床相关再生长的时间与放射影像学上的肿瘤倍增时间相关。然而，对于(常规的或磷酸化组蛋白- H3辅助计数[conventional or phosphohistone-H3-assisted count] 的)有丝分裂、Ki-67标记指数和p53染色等增殖性标志物的作用尚存在争议。虽然经蝶窦入路手术是绝大多数大垂体瘤的初期治疗选择，但许多功能性肿瘤无法得到激素控制，无功能性肿瘤的复发率较高。在不能被完全切除的肿瘤中，预后取决于介导肿瘤对其他治疗方式反应性的多个因素。这些疗法包括用于控制激素分泌超量的疗法以及用于靶向结构性肿瘤生长的疗法。肢端肥大症患者和有术后残留肿瘤的患者，如果其疾病是由致密颗粒性生长激素肿瘤或泌乳素生长激素肿瘤引起的，比稀疏颗粒性生长激素肿瘤更有可能对第一代生长激素抑制素类似物产生反应。据报道，患有持续性或复发性库欣病的患者，如果其肿瘤带有在致密颗粒性微肿瘤中更为常见的USP8突变，更有可能对帕瑞肽产生反应。再次凸显肿瘤组织类型在决定治疗反应性中的重要性。在临床无功能性肿瘤患者中，按细胞类型进行分类同样重要。在临床无功能性肿瘤中，促性腺激素细胞肿瘤更具惰性，而真正的零细胞肿瘤和静默性促肾上腺皮质激素细胞肿瘤更有可能表现出进袭性。例如，在一份随访超过5年的静默性促肾上腺皮质激素细胞肿瘤报告中，31%的患者出现复发(CI 13-38%)。大约50%术后可检测到肿瘤残留的患者在5年内发生进展；然而，最常见的促性腺激素细胞肿瘤倾向于生长缓慢,而静默性促肾上腺皮质激素细胞肿瘤,虽然并不总是报道有较高的复发率,在大多数研究中已被证明更具增殖性和侵袭性,导致相对更为频繁的伴视野缺损、垂体功能低下,以及肿瘤进展的其他症状和体征的压迫特征。某些肿瘤类型被认为具有固有的进袭性。被认为缺乏终末指向PIT1的细胞成熟的（thought to lack terminal PIT1-directed cell maturation）所谓的“分化差的”PIT1谱系肿瘤(以前称为静默亚型3垂体腺瘤)，在3个临床系列中与频繁的疾病进展有关。Crooke细胞肿瘤因其不良生物学特性而广为人知。在生长激素细胞肿瘤组中，稀疏颗粒性肿瘤比致密颗粒性肿瘤更具进袭性；它们表现为更大、更具侵袭性的病灶。在产生泌乳素的肿瘤中，嗜酸干细胞肿瘤的进袭性疾病的风险较高，而且往往对药物治疗有耐药性。过去，分泌促甲状腺激素的肿瘤表现出更多的侵袭性行为，并且较难被完全切除；然而，这可能与诊断延误和不适当的甲状腺消融治疗导致误诊为原发性甲状腺功能亢进有关。据估计，在需要手术的垂体肿瘤中，根据其手术、放射影像学和病理特征，约15%可被认为是高度进袭性的。这类患者可能对常规放疗和放射外科治疗均有抵抗性。对于一部分不可切除或特别具有进袭性的PitNET，在更广泛的NETs领域中采用的较新的药物制剂正开始进入作为治疗手段。这些药物包括mTOR抑制剂依维莫司（everolimus），以及DNA甲基化抑制剂替莫唑胺（temozolomide）。在其他组织中，对替莫唑胺的反应可以通过O6 -甲基鸟嘌呤- DNA甲基转移酶的表达水平来预测，但尚不清楚这是否适用于PitNETs。同样重要的是，通过与卡培他滨联合使用,以替莫唑胺为基础的治疗反应性的优化带来了在NET管理中现在广泛采用的CAP/TEM方案；预计CAP/TEM将同样用于替莫唑胺单药逃逸或耐药的PitNETs。基于177Lutetium (177Lu镥)的肽放射受体治疗方案代表了NET管理的另一个重大进展，可能会扩展到PitNETs。这样的NET管理策略，无论是单独的还是序贯的（in sequence），被证明指导其对进袭性PitNETs扩展使用是至关重要的。这些数据显示了确定动态多因素临床病理风险分层的重要性。这些已经作了尝试；然而，区分肿瘤分级与风险评分和肿瘤分期是很重要的。不仅要根据增殖性进行分级，还要根据分化情况进行分级。很明显，需要对PitNETs进行适当的分期，以便根据手术可切除性确定预后。不能手术的患者的预后取决于对药物治疗的反应，这主要是细胞类型和亚型的反映。与遗传易感性和发病机制相关的生物标志物像其他NETs一样，PitNETs是与遗传易感性（genetic predisposition）相关的几个肿瘤家族的成员。它们是Wermer最初描述的多发性内分泌瘤1型(MEN1)的三个P之一。这种不完全外显的常染色体显性遗传病是由于编码menin的MEN1基因的突变拷贝的遗传。大约一半受影响的患者会出现PitNET；最常见的类型是产生泌乳素和/或GH，已有报道MEN1患者有分化差的PIT1谱系肿瘤。肿瘤可能是多发的和多中心的，但这很难得到证实。与散发性肿瘤患者相比，MEN1患者的年龄通常较为年轻。MEN1的其他表现包括甲状旁腺和胰腺肿瘤，以及频发的肾上腺皮质肿瘤，最近，乳腺癌在MEN1患者中更为常见。CDKI基因的缺陷导致了一种被称为MEN4的MEN1样综合征。患者存在CDKN1B/p27Kip1基因突变，和CDKN2C/ p18INK4c基因突变。MEN4的特征是甲状旁腺增生、PitNETs和pNETs以及小肠NETs、淋巴瘤和乳腺癌。已有报道CDC73种系突变的患者中存在伴有甲状旁腺功能亢进和pNETs的MEN1样肢端肥大症患者。在一种被提议为MEN5的综合征中，种系致病性MAX变异与PIT1谱系肿瘤以及其他内分泌和非内分泌肿瘤相关。一小部分垂体分泌GH肿瘤的患者，大多通常是在年轻时发病，并伴有巨人症的患者，患有Carney复合征，这是一种常染色体显性疾病，约50%的患者伴有PRKAR1Aɑ基因的种系突变，该基因编码PKA调节亚基1Aɑ。导致无限制的cAMP信号。该综合征以由于影响粘膜表面和嘴唇的痣的多斑点色素沉着、恶性黑色素神经鞘膜肿瘤、心脏的和其他的粘液瘤，以及等内分泌肿瘤（spotty pigmentation due to nevi affectin mucosal surfaces and the lips, malignant melanotic nerve sheath tumors, cardiac and other myxomas, and endocrine tumors including not only pituitary tumors but also bilateral pigmented nodular adrenocortical disease and testicular tumors）为特征。编码SDH复合体不同成分的基因突变与包括嗜铬细胞瘤和副神经节瘤、胃肠道间质瘤、肾癌以及罕见的垂体瘤（pheochromocytomas and paragangliomas, gastrointestinal stromal tumors, and renal carcinomas as well as rare pituitary tumors）等几种类型的家族性肿瘤有关。Lynch综合征是一种公认的常染色体显性家族癌症易感性综合征，可增加多种癌症的风险，主要是结直肠癌，但也包括胃、小肠、肝脏、胆囊、上泌尿道、大脑、皮肤和肾上腺皮质的肿瘤；患有这种疾病的女性患卵巢癌和子宫内膜癌的风险很高。这是由于编码错配修复蛋白(MLH1, MSH2, MSH6，或PMS2)的一个基因发生了突变。然而，最近也有报道在该疾病患者中有包括胰腺和垂体肿瘤的NETs。在一些患者中，家族性传播是垂体肿瘤独有的，没有其他相关的神经内分泌肿瘤。易感于发生垂体产生GH的肿瘤，而没有其他内分泌肿瘤，最初被描述为孤立性家族性生长激素细胞瘤综合征。后续的研究还发现了其他类型垂体瘤的易感性，并将其命名为家族性孤立性垂体腺瘤综合征。这些家族性垂体肿瘤发生在较年轻的年龄，并且在匹配的散发性垂体肿瘤队列中肿瘤较大。该综合征与约20%的AIP基因种系突变的患者有关，该基因编码芳烃相互作用蛋白(AIP)，该蛋白是一种抑癌因子。AIP是调节烃受体转录的伴侣蛋白，最初被描述为介导毒理和致癌的二恶英效应。由Xq26微复制和GPR101突变引起的一种罕见的儿童X -连锁巨人症，可能主要易导致增生，但也有报道生长激素细胞PitNETs和/或泌乳素生长激素细胞PitNETs。散发性肿瘤很少有与这些家族综合征相关的基因突变。相反，突变只在肿瘤的小的子集中被发现。例如，生长激素细胞肿瘤的一个子集具有GNAS的激活突变，导致肿瘤具有高环腺苷酸（cycli AMP）水平和对生长激素抑制素类似物的应答；几项研究表明，这种突变最常见于具有致密颗粒性生长激素细胞表型的肿瘤，但并非所有致密颗粒性肿瘤都存在GNAS突变，相关性并不完美；组织病理学仍然是治疗反应性的最佳预测指标。一些促肾上腺皮质激素细胞肿瘤具有USP8突变，该基因编码泛素蛋白酶家族成员，并被认为改变了EGFR信号；这一特征可预测帕瑞肽的反应，并倾向于在小而致密颗粒性的促肾上腺皮质激素细胞肿瘤中被识别。有趣的是，最近的一项研究发现，ATRX突变存在于进袭性垂体肿瘤中，主要是促肾上腺皮质激素细胞型，包括那些有转移的肿瘤，类似于pNETs和副神经节瘤。然而，大多数散发性PitNETs缺乏频发突变，仅显示拷贝数变异的可变基因组的不稳定性，与小肠NETs一样，表观遗传失调与其发病有关。临床管理:需要有持续经验的中心内分泌肿瘤是复杂的，需要广泛的多学科专业知识。与其他实体肿瘤不同的是，它们会产生一系列对患者有重大影响的激素紊乱，这些紊乱通常与肿瘤生长一样重要，甚至可能比肿瘤生长更重要。在PitNETs的患者中，临床团队包括内分泌学专家、神经放射影像学专家、神经外科专家、病理学家、内科肿瘤专家和放射肿瘤学专家、专业护士，以及了解这些肿瘤患者常见的情绪障碍的社会心理专家。需要肿瘤学社会心理护理现在已得到广泛承认，但对内分泌瘤的激素方面的认识增加了这个问题的另一个方面。需要一个强大和综合的多学科团队，以便能有个性化的治疗方法和持续的支持。在医学的各个领域中，亚专科化已经被证明能够显著提高质量、减少错误和成本规避。数据一致表明，随着患者数量的增加，医疗团队的所有成员都有更好的结果。专家们能够根据他们实践中的证据来制定标准。例如，每年看到许多垂体肿瘤病例的病理学家制定了一份概括性报告，提供了形态学诊断和结构-功能相关性的标准方法。虽然已经提出将大型的中心指定为卓越中心，但迄今为止还没有为这样的指定创建标准，也没有任何提供“卓越”的客观衡量标准的外部评估方案。垂体神经内分泌肿瘤作为其他神经内分泌肿瘤的样板如我们在前几段中所展示的，根据细胞谱系和肿瘤细胞的特定结构特性，将PitNETs仔细分类为不同的形态功能亚型，带来了具有重要预测和预后意义的分类。事实上，对于其他器官中出现的NETs，还没有达到对结构功能行为关系的这种程度的洞见。然而，应该认识到，除了甲状腺和甲状旁腺只识别出一种神经内分泌细胞类型外，在几乎所有神经内分泌细胞出现的解剖部位，神经内分泌瘤（NEN）表现出广泛的形态-功能谱，反映并有时放大与其相关的正常神经内分泌细胞的多样性。特别是，我们知道胃肠道和pNETs包括许多不同的亚型，根据细胞形态和分泌的激素来定义。然而,在当前的分类,这些特性是只考虑功能性PanNETs,主要与这些肿瘤相关的临床综合征相关,而分类的核心是基于组织学分化的程度和增殖的级别。在小肠方面，在20世纪70年代末和80年代初，瑞典研究人员的开创性工作发现了20多种不同的细胞类型，具有不同的激素产物和超微结构；这项工作在很大程度上被忽视了，可能是因为绝大多数肿瘤是EC细胞产生5 -羟色胺的病变，可能导致类癌综合征及其后遗症。目前还不清楚为什么在众多散布于回肠的细胞中，只有EC细胞能引起肿瘤。肺部至少有三种已知的神经内分泌细胞类型可以产生几种肽，包括铃蟾素（bombesin）、降钙素（calcitonin）和降钙素基因相关肽，以及5 -羟色胺，虽然已经对肺部NET的激素谱进行了研究，但这一问题被忽略了，可能是因为缺乏临床影响。其他罕见的解剖部位也同样如此，包括上呼吸道、泌尿生殖道和其他部位。一般来说，NET领域似乎对起源细胞的临床意义及其在肿瘤中的具体改变认识不足。很少的例外是在十二指肠NET中,由工作识别四种细胞类型。发表的文章显示,L细胞直肠NETs有明显的形态且比非L直肠NETs有更惰性的行为,数据报告肺部和pNETs中有异位激素分泌。PitNETs的经验教训应该促使人们重新评估激素情况的重要性，并对其他身体部位的NETs中特定细胞类型进行仔细的形态学检查。组织特异性转录因子和激素情况的记录可以促进NETs的诊断管理，提高对未知原发部位的转移性疾病的诊断，并为临床监测提供生物标志物。此外，这些信息也可以为这些肿瘤患者的治疗选择和预后评估提供有用的工具。如果垂体被用作神经内分泌瘤的范例，该领域还必须在不仅仅是命名上与其他NETs一致。的确，传统上适用于转移性病变的垂体癌的概念，出于两方面的考虑，应该予以放弃（should be relinquished in light of two important considerations.）。首先，NEC是一个高度特异性的术语，仅适用于具有与其他上皮恶性肿瘤相似的独特基因改变的高级别肿瘤。奇怪的是，除了罕见的TP53突变型癌外，垂体中几乎没有这种病变的例子。即使是所谓的“分化差”的肿瘤，也只在腺垂体细胞复杂而讲究的细胞分化系统中被认为是分化差，而在高级别组织病理学中则不被认为是分化差（Even the so-called “poorly differentiated” tumors are only considered to be poorly differentiated in the context of the complex and elegant system of cytodifferentiation of adenohypophysial cells, but not in the context of high-grade histopathology）；这一术语应根据WHO的分类重新考虑，并可能为替代术语提供依据，如“不成熟（immature）”而不是“分化差(poorlydifferentiated)”。第二个需要考虑的是，与其他解剖部位的NET类似，PitNET这个术语意味着一系列行为，包括潜在的转移扩散，因此，不需要一个特定的术语来区分局部进袭性和/或转移性病变。基于WHO关于神经内分泌瘤（NENs）的共同分类的建议，我们提出了一种共同的方法来调查所有身体部位神经内分泌肿瘤(NETs）的内分泌学和病理学中的结构-功能相关性，就像在垂体腺中所做的那样。结论●垂体腺垂体瘤本质上是上皮性和神经内分泌的，因此神经内分泌瘤的概念是完整包涵的。●绝大多数是分化良好的NETs，表现为一系列从惰性到局部的和激素上进袭性行为，偶尔会转移。●对腺垂体细胞分化的识别提供了有意义的生物学、临床、预后和预测信息，为适当的治疗提供依据。●目前，PitNETs患者的动态风险分层依赖于肿瘤细胞类型和亚型、增殖活性和侵袭性；有必要对这些肿瘤进行分级和分期，以提供肿瘤行为的预测模型。●强烈推荐标准化的数据收集和概要报告。●多学科的方法是得到最佳结果所必要的。●PitNETs是一种先进的结构-功能关联模型，可用于其他神经内分泌肿瘤的研究。
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