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虽然肿瘤细胞里有不少基因突变，也正是这些突变促进了细胞的癌变和增殖，但是，和正常细胞一样，肿瘤细胞仍需要保持基因组的相对稳定，突变太多的话，就算是肿瘤细胞也应付不了。 我们能否加剧肿瘤细胞的基因突变过程，让其基因组更加不稳定从而走向灭亡呢？还真有这样的药物，能抑制肿瘤细胞的DNA损伤修复，“以子之矛攻子之盾”。今天癌度给大家分享一篇近期发布的研究，看看新药AZD6738是如何通过抑制参与基因修复的ATR激酶来实现抗肿瘤的目的。 如何杀死肿瘤细胞：让它们的基因组变得不稳定 如果细胞的基因组发生了错误和损伤，就会激活一种名为ATR的蛋白激酶。ATR激酶能指挥上千个其他蛋白，全局性地调控基因组的稳定性。如果能想办法抑制住ATR激酶，错误和损伤没法修复，基因组变得不稳定，那么细胞死亡的可能性就大大增加了。 在肿瘤细胞里，因为细胞的分裂和增殖活性比较强，基因组经常出现错误，这个适合ATR的作用就愈发重要，因此，肿瘤细胞比正常细胞更加依赖ATR激酶。目前已经有临床前试验证实，ATR激酶抑制剂可以直接高效杀死肿瘤细胞。 由于常规的化疗和放疗会进一步加剧肿瘤细胞基因组的不稳定性，因此抑制ATR激酶与放化疗联合会有协同作用。目前已经有两种ATR激酶抑制剂进入了临床试验，Ceralasertib（AZD6738）就是其中之一。  图1.AZD6738分子式结构 新药AZD6738效果如何？ 这项研究是AZD6738与紫杉醇联合的一项一期临床试验，共纳入了57名肿瘤患者，其中有15例胃癌，4例肉瘤，3例结肠癌，1例神经内分泌癌，1例肝细胞癌。还有33例为PD-1/PD-L1抑制剂治疗后进展的黑色素瘤。 AZD6738的起始剂量为40毫克，紫杉醇的固定剂量为80毫克/平方米，分别在第一天、第八天和第十五天用药。同时，试验中还开展了剂量爬坡试验，以探索患者耐受AZD6738的最大剂量。  图2.临床试验中患者的治疗应答情况 57名患者的治疗总缓解率是22.6%。值得注意的是黑色素瘤的治疗效果让人惊奇，经过免疫治疗后耐药的黑色素瘤患者，通过使用AZD6738联合紫杉醇达到了33.3%的治疗应答率，也就是有三分之一的患者肿瘤病灶显著缩小。 黑色素瘤亚组的中位无进展生存期为3.6个月。中位缓解时间为9.9个月，中位总生存期为7.4个月。  图3.对AZD6738和紫杉醇应答者的PET-CT检查结果 上图是一名经帕博利珠单抗（K药）治疗无效的患者，病情进展至肝等重要脏器。在使用两个周期的AZD6738联合紫杉醇后，肿瘤病灶显著缩小，实现了临床的部分缓解。PET-CT扫描显示肿瘤代谢活性显著下降。而且随着治疗，肿瘤组织的PD-L1表达在逐渐增加，这极有可能会让之前无应答的帕博利珠单抗重新派上用场。  图4.治疗导致患者肿瘤组织PD-L1表达上升 AZD6738联合紫杉醇治疗过程中最为常见的不良反应包括：中性粒细胞减少（发生概率68%）；贫血（发生概率44%）；血小板减少（发生概率37%）。总体安全性还是可控的，耐受性良好。 免疫治疗耐药后的接力棒 虽然这项临床试验中入组的患者不多，但ATR激酶抑制剂AZD6738联合化疗的治疗效果还是显而易见的。 从临床试验的数据看，通过ATR激酶抑制剂和化疗的组合，能让之前对PD-L1治疗无应答的患者转换为高表达PD-L1，对于这种情况的患者，后期能否继续进行免疫治疗将会是研究的新切入点。 AZD6738是一款广谱抗癌药，有可能适用于多种实体瘤。我们相信，随着后续临床试验的开展，这种针对基因修复缺陷进行抑制的新型抗癌药物，会带给我们更多的惊喜。 参考文献：Seung Tae Kim, et al., Phase I study of ceralasertib (AZD6738), a novel DNA damage repair agent, in combination with weekly paclitaxel in refractory cancer，Clin Cancer Res. 2021 May 11. |
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