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有人称，诊断难、疗程长、费用高是结核病诊治的三座大山。对标准疗法应答的患者，目前的标准用药疗程为6个月。缩短用药疗程，一直是学者们探索的方向。2021年5月，发表在《N Engl J Med》的一项跨国开放标签随机对照3期研究，将用药疗程从6个月缩短至4个月。 对于结核病患者来说，高度有效的治疗方案，可以使得用药疗程短于目前的6个月，不仅可改善用药依从性，还能降低药物不良反应和用药成本。抗菌药物利福霉素是抗结核治疗的基石，这类药物能够对病灶灭菌并提供持久性治愈。结核病临床前模型和2期临床研究均表明，暴露于利福霉素与杆菌负担减少相关。增加利福霉素暴露有望能缩短结核病疗程。 利福平是世界上应用最广泛的利福霉素类药物，利福喷汀是利福平的环戊基衍生物。利福喷汀具有抗结核分枝杆菌活性，并且半衰期较长，成为增加利福霉素类药物暴露时间有吸引力的用药选择，同时维持每日1次给药方案，有助于完成治疗。 莫西沙星是一种氟喹诺酮类药物，也具有抗结核分枝杆菌活性。将莫西沙星添加至其他一线抗结核药（包括利福平）中，在治疗早期可加速痰培养结果转阴，但不足以缩短疗程至4个月。 在结核病小鼠模型中，利福喷汀联合莫西沙星具有活性，并在治疗3个月后实现了稳定治愈。 在2期临床研究中，在肺结核联合治疗的前8周，未观察到利福喷丁有明显的安全性问题，并且增加利福喷丁的药代动力学暴露与强化治疗结束时痰培养阴性相关。 发表在《N Engl J Med》的该项开放标签随机对照3期临床研究，在13个国家新诊断为肺结核的患者中，比较了2种基于利福喷丁的4个月方案与标准6个月方案（包括利福平、异烟肼、吡嗪酰胺和乙胺丁醇），使用的非劣效性界值为6.6%。 在一个4个月方案中，将利福平替换为利福喷丁；另一个4个月方案中，利福平替换为利福喷丁，乙胺丁醇替换为莫西沙星。 主要疗效结局指标是12个月时无结核生存。 随机分组的2516名参与者中，2343人结核分枝杆菌培养阳性，对异烟肼、利福平或氟喹诺酮类不耐药（微生物学符合条件人群；对照组768名、利福喷丁-莫西沙星组791人、利福喷丁组784人），其中194人同时感染HIV，1703人胸片可见空洞形成。 2234名参与者数据可进行主要结局的评估（可评估人群；对照组726人，利福喷丁-莫西沙星组756人，利福喷丁组752人）。 在微生物学符合条件人群（15.5% vs 14.65有不利结局；差异，1.0个百分点；95% CI，-2.6～4.5）和可评估人群（11.6% vs 9.6%；差异，2.0个百分点；95%CI，-1.1～5.1）中，利福喷丁联合莫西沙星非劣效于对照。次要和敏感性分析也证明了非劣效性。 在任一群体中，不含莫西沙星的利福喷丁方案未显示出非劣效于对照（在微生物学符合条件人群：17.7% vs 14.6%有不利结局，差异，3.0个百分点[95%CI，-0.6～6.6]；可评估人群，14.2% vs 9.6%；差异，4.4个百分点[95%CI，1.2～7.7]）。 在治疗期间，各组发生3级或以上不良事件比例分别为：对照组19.3%、利福喷丁-莫西沙星组18.8%、利福喷丁组14.3%。 由此，作者认为，对于结核病治疗，含莫西沙星的利福喷丁4个月方案的疗效非劣效于6个月标准方案。 目前，结核病患者所需疗程为6个月。上述研究显示，在主要、次要和敏感性分析人群中，含莫西沙星（每日400 mg）的利福喷丁（每日1200 mg）4个月方案非劣效于6个月的标准方案。 研究显示，治疗期间各组3级或以上不良事件发生率相似，利福喷丁组略低。利福霉素可通过剂量依赖性干扰胆红素摄取，增加血清胆红素水平，胆红素摄取通常是亚临床改变，与肝细胞损伤不相关。但是，理论上，随着利福霉素暴露量的增加，肝毒性风险增加。因此，作者提醒，在基于利福喷丁4个月方案治疗过程中，应仔细监测肝毒性。 资源有限和贫困率高地区受结核病影响更大。这一新方案将治疗时间缩短三分之一，有助于提高依从性，并且减少药物不良反应和费用，且具有社会效益。 可以说，这一莫西沙星联合利福喷丁的4个月方案对于终结结核，意义重大！ （选题审校：应颖秋 编辑：常路） （本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。） 参考资料： N Engl J Med. 2021 May 6;384(18):1705-1718. Four-Month Rifapentine Regimens with or without Moxifloxacin for Tuberculosis https://pubmed.ncbi.nlm./33951360/ |
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