李进教授：dMMR/MSI-H晚期结直肠癌患者福音—KEYNOTE-177研究详谈

每年的4月15日～21日为全国肿瘤防治宣传周，今年宣传周主题是“健康中国健康家——关爱生命，科学防癌”，强调了家庭在防癌抗癌中的重要作用。

近年来肿瘤免疫疗法已成为肿瘤治疗领域的焦点，KEYNOTE-177是一项旨在评估帕博利珠单抗单药对比标准化疗一线治疗MSI-H型mCRC的III期临床研究。【ONCO前沿】特邀同济大学附属东方医院的李进教授就KEYNOTE-177研究相关热点问题进行了详尽的阐释。

专家简介

李进 教授

• 同济大学东方医院肿瘤医学部主任

• 亚洲肿瘤联盟（FACO）主席

• CSCO基金会理事长

• 中国药促会肿瘤临床研究专委会主任委员

• 国家卫健委能力建设与继续教育肿瘤专家委员会副主任委员

• 中国临床肿瘤学会（CSCO）前任理事长

• 中国医师协会结直肠癌专业委员会副主任委员

• 中国医学继续教育学会腹部肿瘤专委会副主任委员

• Cancer Science副主编

问题一

去年 6 月 ASCO 大会上口头报道了 KEYNOTE-177 研究，今年年初的 ASCO GI 上 报告了 KEYNOTE-177 研究的最终无疾病进展生存(PFS)分析和 PFS2 分析结果。帕博利珠单抗完胜化疗，并且 PFS 翻倍(16.5 vs. 8.2)，OS 结果还未成熟。您可以简单聊下 KEYNOTE-177 研究吗?

李进教授：

KEYNOTE-177研究是一项旨在评估帕博利珠单抗单药对比标准化疗一线治疗微卫星不稳定（MSI-H）型晚期结直肠癌（mCRC）的III期临床研究。林奇综合征（Lynch，又称为遗传性非息肉性大肠癌，hereditary non-polyposis colorectal cancer，HNPCC）是最常见的遗传性结直肠癌综合征，往往表现为错配修复功能缺陷（dMMR）或MSI-H表型。也有部分患者由于肿瘤错配修复基因的缺失导致肿瘤发生发展，约占14%。此类患者的预后往往比非错配修复基因缺失（pMMR）的患者略好些。

而在晚期肠癌患者中，错配修复基因缺失（dMMR）的患者仅占5%左右。这部分患者有两大特点：其一，复发风险非高危，往往不进行术后辅助化疗；其二，对免疫治疗特别敏感，可从免疫治疗中获益。

基于此KEYNOTE-177研究开展，研究入组307 例患者。研究结果显示中位研究随访时间32.4个月，帕博利珠单抗组ORR为43.8%，化疗组为33.1%；帕博利珠单抗组中位 PFS 为 16.5 个月，是化疗组(8.2 个月)的两倍。与化疗组相比，帕博利珠单抗组的 PFS2(从随机分组进展到后线治疗出现进展或任何原因死亡的时间)未达到，对照组为 23.5 个月。

这个结果非常令人振奋。相信未来PD-1、PD-L1、免疫联合化疗或者其他靶向药物治疗能够为肿瘤患者带来更多获益，也希望这样的研究将来能更多的开展。

问题二

您如何看待 MSI-H/dMMR 的检测现状?前景如何? 

李进教授：

对于II期患者，术后需要做错配修复基因检测来确定其是否需要进行化疗。而对于晚期患者——如KEYNOTE-177这样的研究已经表明错配修复基因缺失（dMMR/MSI-H）的患者，可以从免疫治疗中获益。因此虽然目前错配修复基因的检测在临床上还不是必须的，但未来需要对患者加强这方面的检测。错配修复基因的检测不复杂，主要是检测其4个错配修复(MMR)基因(MLH1，MSH2，MSH6，PMS2) 。一旦确定患者是错配修复基因缺失的（dMMR/MSI-H），其可以很大程度上从免疫治疗中获益。

正如自从发现曲妥珠单抗一线治疗对HER2高表达胃癌的患者有效，胃癌患者的HER2检测已经成为术后常规，我们也希望未来对于结直肠癌患者的错配修复基因的检测可以变成常规检测。这样II期、III期患者术后是否需要化疗、化疗的用量、复发后的用药等问题我们就可以通过大数据检测来指导临床用药。

问题三

据悉，帕博利珠单抗在去年11月向CDE递交上市申请并拟纳入优先审评，用于结 直肠癌一线治疗，有望今年3季度正式获批。您认为KEYNOTE-177对临床有何意义呢?

李进教授：

我觉得这是个好消息，对药企、对医生、对患者都是好消息。对我们医生来讲，又多了一个抗击肿瘤的武器；对于患者来讲，他们又有了一线生的希望，特别对错配修复基因缺失（dMMR/MSI-H）的晚期结直肠癌患者是一个福音。

盼望国家有关部门能够尽早组织专家进行评审。一旦通过评审，此可谓晚期肠癌治疗的里程碑式事件。

免疫治疗的毒副反应相对于化疗来讲比较低。我们也希望通过这个研究能够引伸出更多的研究。能为患者提供更好的治疗，包括让更多患者实现生存的延长、生活质量的提高。当然未来错配修复基因不缺失的患者，也是我们研究的重点。期待通过大家的共同努力，为患者带来更多希望。

问题四

2017 年 5 月帕博利珠单抗获批后线治疗 MSI-H/dMMR 泛实体瘤及结直肠癌患者，您如何看待 MSI-H 患者的免疫治疗前景？

李进教授：

帕博利珠单抗此前获得FDA批准成为全球首个基于生物标志物的“泛癌种”疗法。通过基因检测或者免疫组化的方式都可以检测出错配修复基因缺失的患者，他们对免疫治疗非常敏感，可以从以帕博利珠单抗为代表的PD-1抑制剂中获益。

希望未来通过病理学专家和临床肿瘤学专家的共同努力，为患者提供最好的治疗，让他们得到救治，实现活得长活得好的长远目标。

责任编辑丨YY