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6月22日晚间，中国国家药监局（NMPA）发布的药品批准证明文件待领取信息，复星凯特CAR-T细胞治疗产品阿基仑赛注射液（又称：益基利仑赛注射液，代号：FKC876）已正式获得批准。成功成为中国首款获批上市的CAR-T细胞治疗产品。  根据药智数据，事实上，在今年1月11日，阿基仑赛注射液的上市申请（受理号：CXSS2000006）就进入过行政审批阶段。一般情况下，新药进入行政审批阶段后，较大概率会在不久后获批。不过，1月20日，阿基仑赛注射液的审评审批又退回了药审中心，经过数月的补充资料后，阿基仑赛注射液于近日再次进入行政审批。如今进展顺利，该产品成为国内首款、全球第六款获批上市的CAR-T疗法产品。 据此前复星凯特发布的企业公告显示，此次益基利仑赛注射液获批用于治疗二线或以上系统性治疗后复发或难治性大B细胞淋巴瘤成人患者，包括弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）非特指型、原发性纵隔B细胞淋巴瘤（PMBCL）、高级别B细胞淋巴瘤和滤泡淋巴瘤转化的DLBCL。如今顺利获批，开启国内肿瘤免疫治疗新篇章。 益基利仑赛注射液（Axicabtagene Ciloleucel），美国商品名Yescarta®，是美国Kite Pharma（Gilead旗下公司）开发的CAR-T细胞免疫治疗产品，2017年10月18日获得美国FDA批准上市，用于复发难治性大B细胞淋巴瘤患者的治疗，是美国FDA批准的首款针对特定非霍奇金淋巴瘤的CAR-T细胞药物。复星凯特2017年初从美国Kite Pharma引进Yescarta®，项目名称FKC876，获得全部技术授权，并拥有其在中国包括香港、澳门的商业化权利。 Kite Pharma公布的ZUMA-1 II期临床试验随访数据显示，101名难治性大B细胞淋巴瘤患者接受Yescarta®治疗并有机会完成两年随访，最佳总缓解率为83%，完全缓解率达到了58%；中位随访15.1个月，有42%的受试者维持缓解，其中40%维持完全缓解，中位缓解持续时间达到11.1个月；中位随访27.1个月,仍有39%的受试者维持缓解，其中37%维持完全缓解。在治疗期间最常见的3级或更高级别的不良事件是中性粒细胞减少症（占78％），贫血（占43％）和血小板减少（占38％），另外有3名患者在治疗期间死亡。 CAR-T疗法—肿瘤治疗的新未来 CAR-T（Chimeric antigen receptor T cell，嵌合抗原受体T细胞）疗法，是指通过基因克隆技术对具有免疫球蛋白（Ig）的抗原结合区的T细胞受体的进行基因改造，将带有特异性抗原识别结构域及T细胞激活信号的遗传物质转入T细胞，使T细胞直接与肿瘤细胞表面的特异性抗原相结合而被激活。CAR的基本结构包括一个肿瘤相关抗原（tumor-associated antigen,TAA）结合区（通常来源于单克隆抗体抗原结合区域的ScFv段），一个胞外铰链区（Hingarea），一个跨膜区（Transmembrane region）和一个胞内免疫受体酪氨酸活化基序（Immuno receptor tyrosine-based activation motif,ITAM）。嵌合抗原受体（CAR）是CAR-T的核心部件（具体如下图所示）。  图1 CAR-T结构域 图片来源：药明巨诺招股说明书 CAR-T疗法最早由Gross等于上世纪80年末提出，至今经历了30余年的五代的发展历程，已经从第一代的体外T细胞激活，具有常规的T细胞杀伤毒性，但在体内无法增殖与长期存活，发展到现在第五代的无个体化限制，且能够规模化生产与治疗的产品化疗法。CAR-T疗法对血液肿瘤特别是大B细胞淋巴瘤具有高缓解率、低耐药性、不良反应少等优势，但同时其也存在对实体瘤疗效不尽如人意、治疗费用高昂等问题。 2017年，Yescarta及Kymriah获批之后，全球CAR-T疗法的市场规模迅速扩张，由2017年的约1300万美元增长至2019年的7.34亿美元，并预计将于2024年达到47亿美元。 根据药明巨诺的招股说明书中预测，未来中国的CAR-T疗法市场规模将由于患病人数上升、患者负担能力的提高以及监管政策的利好等原因持续扩张，预计2024年中国CAR-T疗法市场规模将达到54亿元人民币，并于2030年达到243亿元人民币。  图2 中国CAR-T疗法市场规模预测（2021E-2030E） 图片来源：药明巨诺招股说明书 全球共计6款CAR-T获批 已有产品年销超10亿美元 目前，全球共有6款获批上市的CAR-T细胞免疫治疗产品（如下表所示），分别是百时美施贵宝的Liso-cel、吉利德子公司Kite的Tecartus和Yescarta，诺华的Kymriah，以及百时美施贵宝和Bluebird共同研发的Abecma，其中前四个均靶向CD 19，最后一个靶向BCMA。根据吉利德和诺华已公布的财务报告显示，2020年度，Yescarta、Kymriah全球销售额分别已超10亿美元。 表1 全球已上市的CAR-T细胞免疫治疗产品  数据来源：药智数据 Kymriah作为全球首个上市的CAR-T治疗产品，其上市依据主要基于ELIANA多中心临床试验，在该临床试验中，共有63名复发性或难治性B-细胞急性白血病（B系r/r型ALL）患者最终纳入试验。其中83%（52位）的患者的疾病得到了客观缓解，63%（40位）的患者达到了完全缓解。49%的患者经历了3级及以上级别的CRS副作用，18%的患者经历了3级及以上级别的神经系统事件（具体症状包括：头痛、昏迷、焦虑、癫痫等），但并未出现发生脑水肿的患者。 据不完全统计，目前全球市场共有366款CAR-T在研，Allogene、CRISPR Therapeutics、Celyad、Precision BioSciences等企业布局的异体CAR-T疗法已进入了临床阶段。 包括复星凯特的益基利仑赛注射液在内，目前全球共有6款CAR-T产品获批上市。国内方面，除了复星凯特的益基利仑赛注射液外，仅药明巨诺一家的CAR-T产品瑞基仑赛申报上市。此外，有多个CAR-T处于临床阶段，如金斯瑞旗下南京传奇的BCMA靶向CAR-T已于2020年8月被CDE纳入突破性疗法程序，含有4-1BB共刺激结构域和两个BCMA靶向单域抗体，增加了抗体亲和力，并凭借100%的总缓解率在国际上引起巨大反响，目前处于II期临床试验；亘喜生物的GC007注射液获批国内首张异体CAR-T临床批件；博生吉的首创同种异体CD7-CAR-T细胞注射液临床试验申请已获国家药监局药审中心受理；科济药业正推进开发同种异体CAR-T技术，拥有2款异体CAR-T疗法。（文末附中国在研CAR-T进展表格） 政策利好，CAR-T疗法掘金之旅来袭 自2017年开始，我国医疗体系经历了重大的变革，颁布了多项鼓励药物创新发展、简化临床试验及新药审批流程的政策，同时，药物的医保、采购等市场化相关政策也经历了翻天覆地的改变，对于创新药的发展可谓十分看好。 另外，随着近年来免疫治疗技术的应用步入正轨，监管部门也出台了一系列相应政策和法规，加强了对于细胞免疫治疗应用的引导和规范。完善了细胞免疫治疗的产品从早期研发到生产、从基础科研到临床研究阶段的各个环节的规定，并制订了相应的原则和基本要求。 CAR-T作为目前炙手可热的抗肿瘤治疗的新产品，市场关注度逐步提升，是肿瘤免疫治疗圈里当之无愧的“网红”。2021年作为中国CAR-T疗法商业化的元年，或将迎来多个CAR-T疗法在中国的商业化，作为肿瘤免疫治疗领域里面的重磅技术也是全新的技术，其在中国顺利上市后的商业化策略、定价策略、患者的受益程度以及未来技术的更新迭代值得我们将持续关注的。 中国在研CAR-T研究概览  数据来源：药智数据 注：以上数据皆为手动搜索，如有遗漏，欢迎指正！ 参考资料： 1. Axicabtagene Ciloleucel CAR T-Cell Therapy in Refractory Large B-Cell Lymphoma 2. https://www./doi/full/10.1056/nejmoa1707447 3. 道由白云尽，春与青溪长，看好 Car-T 行业长期发展. 财通证券. 2020  | CRO投票活动「战况播报」| 截止6月23日17:00时，224家企业报名参赛，访问量达277万+，投票43万+，7家企业票数过万。「都正生物」企业留言人气最高；「泰丰研究院」以22385票暂居研发CRO榜首，「以岭万洲」以20067票暂居CDMO榜第一。 扫码参与投票、抽奖，每天可投3票，华为手机、平板电脑、刺绣工艺品、太极水卡、精品图书...万元大奖等你来抽！ |
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