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结直肠癌 (CRC) 患者三线治疗，如单用瑞戈非尼或TAS-102在提高生存率方面很重要，但改善幅度不大，而且反应率非常低，因此我们需要为患者提供更好的选择。从历史上看，许多研究都着眼于 PD-1 靶向在 MSS 患者中的作用，结果令人失望。此外，一项随机 2 期试验考察了 CTLA-4 抑制剂与 PD-L1 抑制剂组合与支持治疗相比，结果显示无进展生存期 [PFS] 没有改善。之前的一项研究显示：靶向 VEGF 通路与 PD-1 的结合有很多临床和临床前理论依据。在 25 名转移性 CRC 患者中评估了瑞戈非尼和纳武单抗的组合，其中 24 名患有 MSS，显示出非常稳定的反应率 30% 和超过 6 个月的 PFS。 
尽管发现瑞戈非尼 和纳武单抗的组合在错配修复熟练 (pMMR)/微卫星稳定 (MSS) 结直肠癌 (CRC) 患者中引起反应，但无肝转移患者亚组使用该方案是否能更获益仍不清楚。在 2021 年 ASCO 年会上公布的一项单臂 2 期研究 (NCT04126733) ，是一项70名患者的临床试验，其中 23 名患者没有肝转移；47例患者有肝转移。结果显示，5 名 (n = 70)基线时没有肝转移的患者对该方案产生了持久的部分缓解，总体客观缓解率 (ORR) ) 7%。此外，31%的患者达到疾病稳定，疾病控制率为 39%。在没有肝转移的患者（n = 23）中，联合用药的 ORR 为 22%；肝转移患者 (n = 47) 的 ORR 为 0%。此外，发现无肝转移患者亚组的中位无进展生存期与肝转移患者亚组相比更长，分别为 3.5 个月和 1.8 个月。“不幸的是，肝转移患者对联合治疗没有反应，”肿瘤学家Fakih博士说。“这告诉我们，对于肝转移患者，需要做很多工作。VEGFR 抑制剂加 PD-1 抑制剂的组合可能对有肝转移的 CRC 患者无效。”事实上，在我们的研究中，我们使用瑞戈非尼加纳武单抗在未经选择的的患者群体中看到了 7% 的客观缓解率，更重要的是，我们在非肝转移患者中看到了 22% 的 ORR ，告诉我们这种组合有某种形式的协同作用。有趣的是，这种协同作用似乎在没有肝转移性疾病的患者中更为普遍和明显。我们可以看到，在已经完成的不同研究中，结果不尽相同，原因是患者选择、肿瘤负荷、寡转移、肝转移非常重要。因此，我们不能说一种组合优于另一种组合。展望未来，我们必须越来越多地开始考虑随机研究，以便我们可以更好地辨别预测的内容、治疗的影响以及与患者预后相关的内容。
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