【原】生殖遗传 | 聊聊单亲二体

  单亲二体（Uniparental disomy, UPD）是指个体的同源染色体或其上的一部分均来自双亲中一方的一种染色体缺陷，能够造成基因印记障碍或基因纯合突变，从而导致各类疾病的发生，后者称为片段性单亲二体（segUPD）。

概 述

单亲二体（uniparental disomy, UPD）指个体的同源染色体或染色体上的部分片段均遗传自父亲或母亲中的一方，而不携带另一方的拷贝。如果个体携带的两份拷贝均来自父亲，称为父源单亲二体（paternal uniparental disomy, pUPD）,反之则称为母源单二体（maternal uniparental disomy, mUPD）。单亲二体可分为单亲同二体（isodisomy, iUPD,来源自同一亲本的同一染色体）和单亲异二体（heterodisomy, hUPD，分别来自同一亲本的两末同源染色体）。由于减数分裂过程中的重组，一个单亲二体可能同时包含同二体或异二体，称为复合型的单亲二体（mixUPD）。截至目前，几乎所有染色体上都有UPD的报道，包括X染色体。根据其影响的染色体范围，将其分为片段性单亲二体（seqUPD）和整条染色体单亲二体。

UPD的概念是由Eagel于1980年首次提出，其描述了一种新的染色体缺陷，随后于1988年，Spence等报道了第一例经分子实验技术验证的UPD病例：一个患有囊性纤维化（CF）的先证者遗传了一个CFTR基因致病变异的两个拷贝，先证者的母亲是这个变异的杂合携带者，而先证者的生物学父亲不携带变异。UPD的形成方式多样，可能由于减数分裂出错而发生，如原发性UPD（constitutional UPD）,从而导致后代成年生物体内所有细胞都携带相同的UPD区域。此外，部分体细胞在有丝分裂过程中出错也可能导致UPD，称为获得性UPD（acquired UPD）。

UPD不会导致基因拷贝数发生改变，因此又被称为拷贝中性杂合缺失（copy-neutral loss of heterozygosity, cnLOH），大多数染色体体的UPD没有临床症状，由时由于UPD可能合并低比例三体嵌合或单亲同二体，有导致隐性遗传致病基因纯合变异的可能。目前明确的涉及印记疾病的几条染色体是6，7，11，14，15和20号染色体，产前检查中如果发现涉及以上染色体的嵌合或相关超声异常或涉及14、15号染色体的罗伯逊易位、平衡易位等，应考虑进行UPD的检测。需要引起重视的是，UPD可以导致不受遗传印记影响的隐性遗传基因纯合变异，X染色体的UPD可导致X连锁的隐性遗传在女性患者中发病（携带致病基因的X染色体，可来自母亲，也可来自父亲）。

单亲二体形成机制

根据发生的时间与影响范围，UPD可以分为原发性UPD和获得性UPD。原发性UPD可能出现在减数分裂或受精后的早期有丝分裂中，形成机制包括配子互补、三体自救、单体复制等。原发性UPD可能导致基因组印记障碍、隐性遗传病及嵌合体导致的发育异常，上述因素往往混杂叠加在一起，致使患者的临床表现变化多端 。目前已报道过与UPD相关的基因印记障碍疾病包括新生儿短暂性糖尿病（pUPD6）、Silver-Russel综合征（mUPD7、mUPD11）、Beckwith-Wedemann综合征（pUPD7、pUPD11）、Temple综合征（mUPD14）、Kagami综合征（pUPD14）、Prader-Willi综合征（mUPD15）、Angelman综合征（pUPD15）、假性低甲状腺素血症（pUPD30）等。

获得性UPD的形成机制沿未完全解析，目前已知的机制主要包括：（1）后期延迟：有丝分裂后期，姐妹染色单体分离并移向细胞两极，此时若染色体单体因未附着于纺锤体或附着于纺锤体但未能进入子代细胞核而丢失，子代细胞内剩余的同源染色体发生复制补充缺失的染色体，从而形成UPD；（2）染色体不分离：有丝分裂过程中姐妹染色单体未正确分离，导致两条染色体均传递给同一子细胞，形成UPD；（3）体细胞重组：在细胞周期的S/G2期，高相似性、低重复的区域发生非等位同源重组，导致UPD；（4）双链断裂修复出错：染色体发生断裂之后，以同源染色体上对应区域作为模板进行复制，补偿丢失的部分，从而形成UPD；（5）基因转换：一条序列替换其同源序列，使之出现与自身相同的现象。

根据涉及染色体数目的多少，又可细分为片段化UPD（非整条染色体）、整条染色体UPD、复杂UPD（伴有等臂染色体、易位染色体等）、全基因组UPD。

UPD的常用诊断技术

目前常用的诊断技术包括微卫星标记（又称短串联重复序列STRs）分析、特异性甲基化检测、单核苷酸多态性阵列分析（SNP array analysis）、全外显子测序以及全基因组测序等。当能根据临床表现预测到具体的UPD时，可以用STRs或者特异性甲基化检测；当难以预测或者欲查找隐性基因具体突变位点时，可用测序的方法。无论哪种检测方法，最好能同时检测父母双方的基因组，以便核对验证以及指导后续生育。

参考文献

1. Del Gaudio D, et al. Diagnostic testing for uniparental disomy: a points to consider statement from the American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG). Genet Med, 2020 Jul ;22(7) :1133-1141.

2. Angulo, M. A., Butler, M. G., & Cataletto, M. E. (2015). Prader-Willi syndrome: a review of clinical, genetic, and endocrine findings. Journal of Endocrinological Investigation, 38(12), 1249–1263. doi:10.1007/s40618-015-0312-9