原料药研究审评关注点及常见发补内容一、原料药工艺研究二、质量控制一、原料药工艺研究1.1、合成工艺研究1.2、关键工艺及技术参数研究1.3、
起始原料证明及质量标准1.4、中间体（含粗品）质量控制1.5、晶型研究1.6、生产规模1.7、结构确证1.1、合成工艺研究? 关注
点：? 合成路线建立或优化需要有文献依据? 树脂纯化异构体控制? 母液套用验证（？）：? 精制步骤一般不推荐使用回收溶剂。申报
时不推荐进行溶剂回收? 特殊试剂（如NaH）等物料控制1.1、合成工艺研究（1）树脂纯化：请根据树脂的合成工艺，结合合成过程中用到
的溶剂情况，分析可能存在的并可能移入之成品中的杂质，进行树脂残留物研究，提供相应的研究资料；同时请提供树脂的清洗和活化研究资料
。（2）异构体控制：起始原料中存在手性中心，需结合其工艺路线详细说明合成中光学异构体的控制情况，提供相关研究资料及图谱（3）请补充
提供乙醇母液回收套用相关研究资料（4）请说明工艺中使用NaH的规格（资料显示含量为60%），如果使用分散矿物油，请提交残留矿物油
清除的相关工艺研究资料并对可能的残留情况进行研究说明。1.2、关键工艺及技术参数? 参数设定依据——反应条件（未研究或未明确参数
）? 成盐比例? 与设备的匹配性? 放大效应：一般指放大过程中需关注的传质效应或传热效应，是原料药工艺方法过程中必须要解决的试剂
问题。放大效应往往出现在非均相及放热现象较明显的反应中：（1）气液两相反应（催化氢化反应）（2）液液两相反应（相转移催化反应）（
3）强碱反应（金属钠、氢化钠、有机锂、叔丁醇钾等试剂参与的反应）（4）氧化还原反应（四氢铝锂、高浓度双氧水等试剂参与的反应）
等。（5）放大效应解决不好，易出现杂质超标、反应失控、严重安全事故；1.2、关键工艺及技术参数（1）本品合成工艺未对反应工艺条
件和参数进行详细考察和研究，请补充，以支持现关键工艺步骤和工艺参数的确定。（2）本品为酸##，请对成盐比进行研究，并建立
酸的含量测定方法，在质量标准中进行控制。（3-1）建议进行工艺放大研究，重点关注可能具有放大效应的工艺步骤（如放大生产中，一般
不建议强碱条件下采用DMF做溶剂），进一步确认关键工艺步骤和关键工艺参数设置的合理性，并请提供批生产记录、检测图谱及工艺验证报
告。1.2、关键工艺及技术参数（3-2）本品生产工艺中与特戊酰氯甲酯的反应为典型放热反应，因而需要低温循环泵冷却。但加料过程中可
能会引起局部反应浓度过大而使局部放热效应明显。工艺杂质的控制应综合考虑反应器的传热效率和传质效率，因此在工艺研究数据有限的前
提下，建议对MAP环上6-位的羟乙基参与反应产生的潜在工艺杂质进行研究和控制。1.3、起始原料（1）完整的证明性文件：建议固定外
购中间体的供应商，并提供购货发票、长期供货协议等证明性文件。提供较详细的制备工艺，加强对起始原料供应商的质量审计，积累多批次质
量检测数据，在质量审计的基础上签署长期供货协议。（a)证明性文件：应由供应商出具（盖章确认），而非申请人（b）提供制备工艺信息不
够详细。至少包括合成路线＋使用试剂（溶剂、催化剂等），考虑信息保密等因素，详细的操作过程描述酌情判断。（c）不同供应商：工艺是否一
致，质量是否相当，是否对本品生产过程有影响。分别进行杂质谱分析及验证，提供相关研究资料。1.3、起始原料（2）对于关键或合成步骤
短起始原料关注较高，其他根据风险判断。关键：含有最终成分的母核结构；手性纯度直接影响最终产品质量。（3）处理：将该起始原料的
来源、工艺与内控标准作为产品质量标准的附件。如不能充分控制该起始原料的质量，则应将该起始原料的生产也纳入本品的生产工艺中。1.
3、起始原料（1）普通试剂：重点关注手性拆分试剂，其他试剂（包括成盐试剂）接受试剂标准中部分项目作为内控标准（审评时一般关心纯
度即可）。（2-1）限度设定判断：限度高低不是判断内控标准高低的重要依据。潜在工艺杂质分析应该有针对性，如主成分结构类似物引入
的杂质（苯环上不同位置的取代物）一般带入后续步骤的可能性较大（关注应大于对强降解杂质），最好能获得起始原料的粗品进行杂质检测。
1.3、起始原料（2-2）限度设定判断：存在杂质是否会往后“走”，一般与主成分结构类似物风险较大。还可以根据后续多批次积累的数据
判定杂质限度的合理性和后续工艺的去除能力（要求临床研究期间继续分析及数据积累做到位）。起始原料和粗品的检验报告1%以上的单杂需
特别关注。起始原料鉴别不做强制要求，内控标准要求有逻辑性。1.3、起始原料（1）请加强起始原料的质量控制，完善起始原料内控标准，根
据起始原料工艺路线对有毒溶剂/试剂、金属催化剂（如明确，建议列出）进行检查和控制，对分析方法进行验证。建议固定起始原料的来源
，根据起始原料工艺路线对潜在杂质（如异位取代杂质）进行研究分析，验证起始原料有关物质检查方法的专属性；同时，积累多批次杂质分析
数据，根据后续步骤对主要杂质的转化、清除能力，合理制定起始原料已知及未知单一杂质限度。1.3、起始原料（2）2，4-二氯苯乙酸和
3，4-二氯苯乙酸均为起始原料2，6-二氯苯乙酸的位置异构体，建议将位置异构体检查列入该起始原料内控标准中，并提供方法学验证资
料和以修订后质量标准为检验依据的检验报告。1.4、中间体（含粗品）质量控制（1）限度（2）项目：重点关注异构体及后续能参与反应的
杂质（3）方法学研究（4）杂质归属1.4、中间体（含粗品）质量控制请完善中间体的质量控制。对中间体主要杂质（包括副产物、合成原料
引入杂质的副产物等，可明确列出具体中间体和杂质色谱行为）进行归属研究，根据工艺开发研究信息、多批次杂质分析数据以及后续步骤对相
关杂质的清除能力，合理制定中间体质控限度。（1）####的内控标准中异构体、含量（纯度）限度（HPLC法，93%以上）缺乏合理依
据，建议结合工艺开发信息、多批次数据积累，说明中间体、粗品质控限度制定的依据【需注意分析和研究其中存在的主要杂质情况，尤其是可
能引入终产品的杂质，如异位取代杂质，严格进行控制】，并提供方法学验证资料。1.4、中间体（含粗品）质量控制（2）内控标准中有关物
质研究仅考察了精密度和检测限，建议补充详细的方法学验证资料，选择粗品进行方法学验证，结合工艺路线分析可能存在和引入后续反应的杂
质，并对这些杂质进行有效控制；注意羟基异位取代的异构体杂质的控制【并提供杂质对照品的来源、制备方法、结构确证、标准等研究资料】
。（3）归属：本品制备工艺中关键中间体####有关物质检查图谱显示，在RRT2.3附近检出0.7%左右的杂质，请对中间主要工艺杂
质进行归属研究，分析这些杂质是否可能引入终产品中，并进行针对性检查和控制，提供相关研究资料。1.5、晶型研究（1）晶型选择：（
a）与原研一致：关注工艺稳定性（批间一致性，即工艺能够稳定生产出晶型一致的产品）、制剂制备稳定性（压力、粉碎等条件下稳定）、贮
存稳定性（湿、热等影响因素试验，加速试验，长期试验条件下稳定性。作为稳定性考察项目）；（b）与原研不一致：理化性质差异的评估（不
同的溶解性、稳定性、熔点等）→说明晶型选择的合理性（是否影响制剂的安全性、性能或有效性）→稳定性（考察对制剂溶出、工艺、稳定性
等的影响）→建立晶型控制标准；（2）控制1.5、晶型研究本品水溶解性差，文献报道本品存在多晶型。请对本品在不同结晶溶剂、结晶条
件下晶型进行研究，并结合制剂工艺考察研磨、压力条件下晶型的稳定情况，同时，对多批样品晶型进行考察，证明现工艺得到样品的晶型一致
。（1）原研一致：建议补充热分析和粉末X－射线衍射测定，对本品的结晶情况及结晶水含量做进一步研究，并说明本品晶型与原研厂产品是
否一致【建议补充研究资料说明本品立体构型的准确性以及晶型与原研产品的一致性。】。1.5、晶型研究（2）与原研不一致：鉴于本品在水
中的溶解度不好且用于口服，请对晶型进行进一步的研究，以考察采用不同溶剂、温度、时间、压力等结晶条件下是否有多晶型情况，并考察各
种晶型在稳定性、溶解度、生物学等方面存在的差异，选择优势晶型，明确原料药晶型种类、纯度、质控方法，并考察样品晶型的一致性和稳定
性。本品为水难溶性药物，专利文献显示本品具有多晶型现象，请补充晶型的研究，注意考察不同的结晶条件、研磨、压力下的晶型变化，并考察
各种不同晶型的溶解性(具体溶解量)的差异【建议对影响本品晶型的因素进行研究并说明不同晶型对本品制剂药效的影响】。如研究后拟采用
不同晶型的混合物，请提供相关文献资料或试验资料，说明单一晶型和混合晶型的有效的检查方法【请提供连续生产的三批样品的晶型表征资料
】。1.5、晶型研究（3）稳定性：本品存在多晶型，因干燥条件不同可以得到无水物、一水物和二水物，请进一步对干燥工艺参数进行考察，
证明现工艺条件下批间晶型的一致性。同时，结合制剂生产工艺条件，考察原料药在研磨、粉碎、热等条件下晶型变化情况。工艺稳定性：本品
的晶型研究不够全面，考虑到本品为口服制剂的原料药，建议考察批间样品晶型的一致性。晶型稳定性：本品存在多晶型现象，请考察制剂生产（
微粉化和混合工艺中）及贮存过程中主药晶型是否发生变化。1.6、生产规模（1）小于注册批规模10倍≠可以放大10倍，应基于工艺开发、
生产设备能力、工艺放大研究、工艺验证等研究，综合评估工艺商业化生产能力，确定生产规模（尤其特殊工艺、特殊剂型—风险？）。（2
）商业化生产规模不是企业自己随意承诺的，而是应与研究相适应，并经CDE确认。原料应与制剂相适应，能做到Kg级最好。1.6、生产
规模（1）与制剂临床适应症的用量相一致；（2）规格的大小，如规格为5-10mg，申报资料仅取几百g原料，实际很难操作，一般不同意
；（3）是否是手工操作，或有设备、有参数及过程可控制，则与大生产衔接较好，那么即使4～5万片也可以接受；（4）放大效率的可行性。如
溶液剂放大比较容易；如缓控释制剂，放大效应明显，要求申报规模需与实际大生产规模一致（临床研究用样品的生产规模应接近或达到商业生
产规模）。具体问题具体分析，工艺过程实在无法放大也不用强求。报临床阶段一般不要求批记录和工艺验证。1.6、生产规模（1）建议结合
拟定商业生产规模说明申报规模的合理性，如有必要，请进行工艺放大生产研究，提供批生产记录、生产设备、检验报告等。（2）三批中试样
品的批量为0.224-0.271kg，请明晰拟定的商业化生产规模，在此基础上考虑是否需进一步的放大研究。（3）本品现试制批量约1
.4kg，规模较小，建议继续进行工艺放大研究，提供不同批量工艺信息汇总，包括试制地点、所用设备、投料量、主要工艺参数、收率等，
并分析生产规模放大对产品质量的影响。另请基于工艺研究数据，制订精制前粗品的质量标准。1.7、结构确证? 元素组成：元素分析（一般
要求误差不超过0.3％）、高分辨质谱元素组成。平面结构：UV、IR、NMR、MS。? 同位素丰度：Cl、Br、B等元素，同位素丰
度较明显，含这些元素的化合物质谱必须具备相应特征的同位素峰。如含一个Cl原子的化合物的特征峰为M:M+2约为3:1；含两个Cl
原子为M：M+2：M+4约为9:6:1；含一个Br原子的特征峰为M:M+2约为1:1；含B原子特征为M-1：M约为1:4。1.
7、结构确证? 立体结构：直接法——单晶X-衍射；间接法——圆二色谱、核磁共振（如NOE/NOESY）、比旋度、化学反应的立体选
择性、手性HPLC。? 晶型：粉末X-衍射（XRPD）、IR、拉曼光谱法、熔点、热分析（DSC、TGA）、光学显微镜等。? 结
晶水/结晶溶剂（溶剂化物/水合物）：热分析、干燥失重、水分或溶剂量、元素分析、单晶X-衍射。1.7、结构确证（1）委托证明性资料
不全（如未提供委托合同、图谱未盖公章等），可不用太关注。（2）中间体及杂质一般仅提供NMR及MS部分结构确证资料，如有合成工艺帮
助证明也能接受。其他特殊杂质对照品（如对映异构体、非对映异构体杂质、同分异构体）需结合制备工艺相应增加其他确证手段，总之确证信
息能满足确证目标要求就行。（3）确证资料存在缺陷。（4）关注结晶水或溶剂化物的确认。（5）如有手性，特别关注空间结构（立体构型）的
确证。（6）如含有Cl、Br、B等元素，应特别关注质谱中同位素峰。1.7、结构确证（1）由于起始原料##为外购，仅通过核磁共振氢谱
不能证明其结构特征，请进行针对性的确证研究，特别需关注构型异构情况。（2）元素分析表明，样品中C元素的含量与理论值差异超过0.
3%，故请分析其原因，并提供符合要求的元素分析结果，增加对F元素的测定结果。（3）请补充提供三批样品的DSC和TGA研究资料及图
谱，以进一步确证本品的固态特征及结晶水或结晶溶剂等情况。1.7、结构确证（4）本品结构中存在####个手性碳，请补充进行相关的研
究以确证本品的立体构型。（5）质谱中出现的质谱峰426.0910，解析为M+Na峰，质谱图中应与分子式特征相符的同位素峰（
自然丰度比例约为3:2）不明显，建议提供质谱图局部放大图。且426.0910与丰度最大的分子离子峰（[M]=402、[M+
Na]=425）不相符；建议完善质谱分析。二、原料药质量研究2.1、有关物质2.2、异构体2.3、基因毒性杂质2.4、重金属2.
5、残留溶剂2.6、对照品2.1、有关物质（1）杂质谱分析是否合理：关注（a）与原研及国外药典比较缺少主要目标杂质；（b）异构体杂
质是否缺失，尤其注意同分异构体杂质；（c）强降解及稳定性考察（包括影响因素）明显的降解杂质；（d）同系列药物比较存在的主要降解杂
质。如不合理，发补差不多推翻重来；（e）考察粗品（或母液）2.1、有关物质（2）杂质归属及结构鉴定不符合要求；原料药的杂质限度
：每日原料药最大剂量报告限度鉴定限度质控限度＜2g0.05%0.10%或1.0mg0.15%或1.0mg＞2g0.03%0.05
%0.05%制剂的杂质限度：报告限度最大日剂量＜1g＞1g限度0.1%0.05%鉴定限度最大日剂量＜1mg1mg~10mg＞1
0mg~2g＞2g限度1.0%或5μg0.5%~20μg0.2%或2mg0.10%质控限度最大日剂量＜10mg10mg~100m
g＞100mg~2g＞2g限度1.0%或50μg0.5%或200μg0.2%或3mg0.15%2.1、有关物质（3）与原研杂质谱比
对：是否比对？比对是否一致？不一致是是否按ICH进行结构鉴定，并制定合理限度？（4）限度设定的合理性：制剂限度较原料药高,需合
理解释——降解？2.1、有关物质（1）建议结合本品的制备工艺（包括起始物料的工艺）、降解试验情况，对产品中潜在的工艺杂质（副产物
、中间体、起始物引入杂质等）、降解产物进行全面分析【请在全面分析本品杂质谱（加强对合成副产物、起始原料引入杂质的后续反应产物、
可能的降解途径和降解产物）的基础上】，根据杂质谱的分析进一步验证检查方法的专属性；注意提供粗品（或粗品母液）的色谱图；强制降解试
验注意采用适度的破坏条件，考察主峰纯度、质量守恒情况，分析可能的降解途径、降解产物，对主要杂质进行归属研究；补充溶液的稳定性以
及方法的耐用性、重复性等方法学研究，参照相关技术要求，合理制定有关物质限度【如必要应考虑修订方法，并采用修订后方法重新与原研产
品进行杂质对比研究】。2.1、有关物质（2-1）请提供本品粗品的分离图谱，结合稳定性研究结果，参照相关指导原则对于大于0.1%
的杂质进行结构确认并制订合理限度。（2-2）提供的高温、光照影响因素试验及热破坏试验样品图谱显示主峰与邻近降解产物分离不完全【本
品稳定性试验中提供的加速及长期留样试验的有关物质检查图谱显示，主峰及相邻杂质峰(相对保留时间0.90)均未达到基线分离】，方法
的专属性达不到要求，故请进一步优化色谱条件，并重新提供有关物质检测结果。2.1、有关物质（3）杂质鉴定：根据质量研究、稳定性试验
结果可知本品含有一个较大含量的单一杂质，长期留样24个月其超过2.3%，建议对其进行归属，并请参照杂质研究技术指导原则对本品未
知杂质进行详细研究，包括与上市品进行详细的杂质对比研究。请根据上述研究结果分析单一未知杂质、总未知杂质限度的合理性。2.1、
有关物质（4）杂质谱比对：有关物质方法修订完善后，重新与原研产品杂质情况进行对比研究。【建议参照相关指导原则，以原发产品为对照，采
用LC/MS或其他合适的方法对本品杂质种类和含量进行系统比较研究，并采用列表形式分析研究结果，提供相应的研究资料及图谱，以确
认本品和上市产品的质量一致性。】【根据结果确定有关物质方法以及合理限度。】2.1、有关物质（5）限度：标准中所定的有关物质限度偏宽
，请根据相关指导原则的要求对有关物质进行进一步研究和控制，制定合理的检查方法及限度。对于含量0.1％以上的杂质，应明确其结构并
设法降低其含量；对于超过质控限度的杂质，应提供相关的安全性研究资料；对于单个未知杂质，应严格规定其限度。【限度的依据不充分，请
结合文献资料、相关的指导原则或药理毒理的实验结果说明限度依据。】【请根据杂质研究指导原则的要求对有关物质进行进一步研究和控制，
单个未知杂质的限度应符合指导原则的限度要求，并根据实测结果酌情修订总杂质限度。】2.2、异构体杂质研究（1）方法学：分离度、灵敏
度及限度设定是否合理；（2）稳定性；（3）其他未知杂质也应符合鉴定限定。2.2、异构体杂质研究（1）目前确定的限度偏宽，请提供限度
确定依据，同时建议继续积累更多批次的检测数据，进一步严格限度。（2）本品含有三个手性中心，建议进一步完善非对映异构体的研究，并
请注意研究强制降解试验、稳定性试验中手性中心立体构型的稳定性。（3）在所提供的S-异构体检查色谱图中，在位于空白溶剂峰之后，S
-异构体峰之前的位置出现了较为明显的几个峰（均大于0.10%），未作说明，请补充提供相关研究资料和说明。2.3、基因毒性杂质研究
ICH M7关于基因毒性杂质的分类及控制措施：分类定义拟定控制措施（详见第7和8部分）1已知诱变致癌性控制不高于化合物可接受限度2
已知具有诱变性，致癌效应未知（细菌诱变呈阳性，无啮齿动物致癌数据）控制不高于可接受限度（适当的TTC）3警示结构，与原料药结
构无关无诱变性数据控制不高于可接受限度（适当的TTC）或检测细菌诱变含量：如果非诱变性=第5类；如果
具有诱变性=第2类4警示结构，与原料药或有关物质有相同警示（例如，工艺中间体），经测试为无诱变性与非诱变性杂质同等对待5无警
示结构，或警示结果具有充分的数据证明其不具备诱变性和致癌性与非诱变性杂质同等对待注：1、按照ICHS9的抗肿瘤新药的申请。2
、药品本身在治疗浓度下具有基因毒性的2.3、基因毒性杂质研究阶段性TTC控制要求：治疗时限<=1个月1~12个月1~10年10年~
终生日摄入量（ug/天）12020101.5基于TTC原理，当原料药中含有多个遗传毒性杂质时，按照下述要求进行控制：2.3、基因毒
性杂质研究（1）磺酸酯类：甲磺酸烷基酯，如甲磺酸甲酯（MMS）和甲磺酸乙酯（EMS），是甲磺酸与甲醇，乙醇，或其它低级醇形成的酯
。特别是在以甲磺酸盐或甲磺酸酯形式存在的药物活性成分中或其合成过程中用到了甲磺酸的药物活性成分中，甲磺酸烷基酯会被视为潜在杂质
。在以羟乙基磺酸盐，苯磺酸盐和对甲苯磺酸盐形式存在的药物活性成分中也会发现类似的磺酸烷基酯或芳基酯污染。药物活性成分的生产是否
涉及到在甲磺酸（或羟乙基磺酸，苯磺酸，对甲苯磺酸）或相应的酰氯存在的情况下，使用了低级脂肪酯，如甲醇，乙醇，正丙醇或异丙醇的情
况？如果是这种情况的话，甲磺酸烷基酯或类似苯磺酯烷基酯和对甲苯磺酸烷基酯的形成可能性是否已被降至最低？是否存在有效的精制步骤？
2.3、基因毒性杂质研究（2）低分子卤代烃类：氯乙烷、氯甲烷为基因毒性杂质，怀疑其他低分子卤代烃类也有类似的作用。在氨基物盐酸盐
使用醇类溶剂精制的时候，基本都会产生卤代烃。（3）黄曲霉毒素类（aflatoxin）,N-亚硝基物类(-N=O),偶氮苯类等
：高基因毒性的致癌物由化合物构成，它们不能用TTC值的方法来进行评价。对这些种类的物质需要进行特殊的风险评价。2.3、基因毒性杂
质研究含有下述红圈标注基团的化合物，有为基因毒性杂质的可能：参考：M7(R1)AddendumStep2version.d
ocx2.3、基因毒性杂质研究（1）识别及限度设定的合理性。（2）特别关注方法的灵敏度。2.3、基因毒性杂质研究（1-1）工艺中使
用了对甲苯磺酸，建议关注磺酸酯类遗传毒性杂质的研究。（2）环氧氯丙烷：原研产品毒理研究显示环氧氯丙烷“对人类具有潜在致癌性”，
环氧氯丙烷限度为1ppm。本品设定该项限度为0.3ppm，但方法的检测限为，灵敏度不符合要求，请重新进行该项研究，注意提
高方法灵敏度，提供全面的方法学验证资料，以保证可有效检出并准确定量。2.3、基因毒性杂质研究（3）苯胺：考虑到苯胺类物质为潜在的
遗传毒性杂质，建议基于工艺分析苯胺中的类似结构杂质，并结合相关技术要求在苯胺内控标准中制定合理的控制限度，并在终产品中增订苯胺
以及其类似物的残留测定，限度需符合相关技术要求。【苯胺为潜在的遗传毒性杂质，建议根据相关指导原则要求，严格苯胺的限度】（4）对
甲基苯胺：对甲基苯胺具有潜在基因毒性，应结合国内外指导原则和安全性文献拟定合理的限度订入质量标准。[参照USP35附录（223
）二甲基苯胺限度0.002%也认可]。2.3、基因毒性杂质研究（5）羟胺（TTC2?g/d）：起始原料羟胺（可能具有遗传毒性）
可能在本品中存在残留，请建立可靠的方法进行检测。（6）甲烷磺酰氯：起始原料A的工艺中使用了试剂甲烷磺酰氯，请关注潜在甲烷磺酸酯杂质
的研究。2.3、基因毒性杂质研究（7）四氢呋喃+强酸盐酸：溶剂四氢呋喃酸降解产生4-氯-1-丁醇（说明GC-FID灵敏度可达1pp
m），该杂质可能具有基因毒性，建议根据本品的合成工艺路线，对可能产生的基因毒性杂质进行分析并建立可行的方法进行研究，同时根据研究
结果建立有效的控制策略。4-氯-1-丁醇+氨水中和→4-氯丁基氨基甲酸（LC-MS，1ppm）4-氯-1-丁醇与双光气（或者光气）
反应形成4-氯甲酸氯丁酯，反应物经水处理，4-氯甲酸氯丁酯又转化回4-氯-1-丁醇，故控制4-氯-1-丁醇认可。2.3、基因毒
性杂质研究（8）甲磺酸异丙酯（其他低级醇）：成盐的甲磺酸（MsOH）与异丙醇反应形成。据文献报道，该反应在40℃下反应3小时MS
A成盐过程中产生甲磺酸异丙酯的最大量为231ppm；再根据净化因子为10000计算（溶于甲苯/异丙醇结晶设定为10、与pH9的N
aOH反应盐断裂设定为10、与NH4OH反应后处理设定为10、溶于最终的结晶液设定为10），在最坏情况下，231ppm甲磺酸异
丙醇经净化后，在原料药中残留量为0.0231ppm。按照使用暴露量限度1.5μg/天，口服剂量600mg/天，计算得到毒理学阈
值TTC为2.5ppm。即在原料药中甲磺酸异丙酯的理论含量低于毒理学阈值TTC的1/100。而本品的实际反应温度为40℃以下（3
5℃），甲磺酸异丙酯含量理论上会更低。2.4、重金属1类金属：元素级别口服制剂PDE注射剂PDE吸入性制剂PDE口服制剂注
射制剂吸入性制剂μg/dayμg/dayμg/dayμg/gμg/gμg/gAs115151.91.51.50.29Cd1563
.40.50.60.34Hg14041.240.40.12Pb15550.50.50.52.4、重金属2类金属：元素级别口服制
剂PDE注射剂PDE,μg/day吸入性制剂PDE,μg/day口服制剂注射制剂吸入性制剂μg/dayμg/gμg/gμg
/gCo2A5052.950.50.29Mo2A1801807.618180.76Se2A17085140178.514V2A12
0121.2121.20.12Ag2B170356.9173.50.69Au2B1301301.313130.13Ir2B1000
101.410010.14Os2B1000101.410010.14Pd2B1001011010.1Pt2B1000101.410
010.14Rh2B1000101.410010.14Ru2B1000101.410010.14Tl2B88690.80.86.9
注：锇（Os）、铱（Rh）、钌（Ru）、铑（Ir）等杂质元素，因无充分的数据进行安全性评价，无法建立任何一种给药途径的PDE标准
。但由于其性质与铂（Pt）极其相似，遂参考铂元素的PDE标准。2.4、重金属3类金属：元素级别口服制剂PDE注射剂PDE,μ
g/day吸入性制剂PDE,μg/day口服制剂注射制剂吸入性制剂μg/dayμg/gμg/gμg/gBa31300013
00340130013034Cr31100011002.911001100.29Cu3130013013130131.3Li378
03902578392.5Ni36006066060.6Sb3120060022120602.2Sn364006406464064
6.42.4、重金属（1）1类及2类金属。原料药合成过程中使用催化剂Pd和Ni必须考察，此外，基于安全性评价考虑，还有Pb、As
、Cd、Hg、V。（2）注射用原料重金属2.4、重金属（1）本品工艺中使用了IA类金属催化剂Pd，建议采用专属性的方法对其进行检
查，参照相关技术要求制定合理限度，提供方法学研究资料；并在临床期间继续积累数据，考虑是否将其列入质量标准。（2）重金属限度要求
较低，建议在临床期间继续积累数据，在申报生产时制定合理的限度。【本品制剂为注射剂，重金属限度建议严格至百万分之十。】2.5、残
留溶剂（1）一类溶剂；（2）溶剂遗漏——醛（甲醛、乙醛）、有机胺（三乙胺——列入质量标准，ICH限度为0.032%）、有机酸（甲酸
、乙酸、三氟乙酸）、溶剂中的溶剂（甲苯、二甲苯、苯胺等均需要关注苯残留；石油醚）、树脂、起始原料引入；石油醚（60-90℃）主
成分为2-甲基戊烷，3-甲基戊烷和正己烷。丙酮在强酸下可能产生：异亚丙基丙酮、二丙酮醇。2.5、残留溶剂（3）制剂溶剂；（4）限
定设定合理性；（5）方法学验证是否符合规定。（6）工艺中未使用溶剂峰或异常峰解释。（7）特殊溶剂：有毒，但尚未明确限度的，如甲醛、
乙醛。（8）标准完善：二类溶剂、检出溶剂及精制溶剂需要列入标准中。2.5、残留溶剂（1）本品生产工艺使用了毒性较大的一类溶剂1，2
－二氯乙烷。根据该品种研究文献，可知本品合成有多条工艺，为提高产品安全性，建议改用其它毒性较低的溶剂替代，请提供相应的替代工
艺研究资料，并针对生产工艺的变更，进行相应研究以确认修订后的工艺对产品质量无明显影响；同时如修订后的工艺选用了其他溶剂，则请对
其残留进行研究并订入质量标准。（2-1）本品工艺中还使用到####等有机溶剂作为反应试剂或溶剂，请补充检测其残留量，并提供详细方
法学研究资料，必要时订入质量标准。2.5、残留溶剂（2-2）溶剂中溶剂：合成工艺中使用的溶剂甲苯等可能含有苯，故请建立苯的检测
方法，分析终产品中苯的残留量，必要时制定合理限度订入质量标准。/【建议补充石油醚的残留检查。石油醚是低分子量烷烃类的混合物，不
同规格的主要成分不同，请根据所用石油醚的主要成分完善残留检查、合理制定限度。/本品工艺中使用了有机溶剂石油醚，石油醚是低分子量
烷烃类的混合物，其主要成分多为戊烷、己烷或庚烷、辛烷等，建议对主要成分开展残留研究，并订入标准。】2.5、残留溶剂（2-3）本
品工艺所使用的大孔吸附树脂，在其制造过程中可能引入的溶剂有：甲醇、甲苯和1，2-二氯甲烷，其中1，2，-二氯乙烷为一类溶剂，甲
苯毒性较大，为更好的控制产品的质量请订入标准中。（2-4）起始原料：【请采用合适方法对中间体的残留溶剂进行检查，并酌情订入中间体
的内控标准或终产品的质量标准中。提供修订后的质量标准。】/【请根据起始原料合成所用溶剂，分析在终产品中可能残留的有机溶
剂，并建立合理的方法对终产品中残留溶剂进行检测，提供方法学研究资料，根据多批样品测定结果，酌情订入质量标准中。】2.5、残留溶
剂（3）制剂：请补充进行乙醇残留量检查并酌情订入质量标准。（4）碘苯的限度系依据中国药典附录(ⅧP残留溶剂测定法)中氯苯限度
(0.036%)拟定。建议检索与碘苯安全性相关的文献和数据库，为其限度的合理性提供支持。（5-1）请提供####残留量测定的方法
学研究资料，以评价方法的适用性。2.5、残留溶剂（5-2）残留溶剂检查中，供试品溶液的配制采用DMF稀释，而对照品溶液稀释溶剂
为DMSO-水(1：1)，原则上应采用相同溶剂系统进行检查，请说明采用不同溶液稀释的原因，必要时请完善方法，采用同样的溶剂系统。如测定方法进行了完善，请重新提供方法学研究资料和样品检测结果。（6-1）本品的生产工艺已发生变更，革除了1,2-二氯乙烷，但标准中仍对该溶剂进行了残留量检查，请考虑进行该溶剂检查的必要性。2.5、残留溶剂（6-2）残留溶剂分离度色谱图和样品实测色谱图中均在保留时间分钟处有一明显色谱峰，非合成中用到的有机溶剂，请申报单位进行鉴定并分析引入的原因。（7-1）建议补充毒性试剂苯胺、羟胺的残留检查，提供方法学研究资料，说明限度制定的合理依据。（7-2）甲醛：药典收载品种限度—磷酸咯萘啶限度0.2%；聚乙二醇等系列（可注射用辅料）限度0.003%；吸收性明胶海绵（外用辅料）限度0.6%。2.5、残留溶剂（7-3）乙醛：药典收载品种限度—山梨酸（辅料）限度0.15%。（8）本品合成路线短，现有生产批次较少，建议对起始原料工艺中使用的二类以上溶剂继续累积数据，考虑暂订入质量标准或作为起始原料的内控。【建议将二类溶剂####的残留检查订入标准。】2.6、对照品（1）外购对照品来源证明（包装标签及实物照片等）：要有法定来源，可向试剂公司要求提供更多信息（如结构确证、检验报告等）。若仅用于定位，风险较低，实在觉得可疑，可以提要求；（2）自制对照品：要求提供制备工艺，质控标准，结构确证等；2.6、对照品（1）质量研究用####【部分】对照品来源于EP【国外试剂公司】，请提供合法来源的证明性文件【来源证明】；对于自制的对照品，请提供必要的结构确证、质量研究、质量控制资料。（2）请提供####对照品和####杂质对照品的来源证明或者制备工艺、结构确证、质量控制等研究资料。2.6、对照品（3-1）对照品质量对本品质量控制非常重要，【提供对照品的质量要求，注意明确标定方法】/【请补充标定(不同测定原理的方法进行标定)研究资料】。（3-2）建议考察对照品的贮存条件、稳定性及再标化时间等。 |
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