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2010年6月11日，美国食品和药物管理局（FDA）首次批准了Inebilizumab（商品名UPLIZNA™），用于治疗抗水通道蛋白-4（AQP4）抗体阳性的视神经脊髓炎频谱障碍（NMOSD）成人患者。Inebilizumab是一种人源化CD19导向性单克隆抗体，与CD19具有很高的亲和力，CD19是一种广泛表达于B细胞的蛋白质，包括分泌抗体的浆母细胞和一些浆细胞。Inebilizumab与CD19结合后，这些细胞迅速从循环系统中耗竭。此前，FDA已授予Inebilizumab治疗NMOSD的孤儿药资格（ODD）和突破性药物资格（BTD）。此次批准是基于关键性II/III期临床研究N-MOmentum (NCT02200770)的积极结果。Inebilizumab给药的初始剂量为300mg静脉滴注，两周后第二次静脉注射300mg；后续剂量（从第一次输液开始6个月）为单次300mg，每6个月1次。Inebilizumab由Viela Bio开发，该公司是从阿斯利康（AstraZeneca）旗下全球生物制品研发部门MedImmune拆分出来的一家生物制药公司，专注于炎症和自身免疫性疾病领域的创新药物开发。 药效学与药代动力学 NMOSD是一种罕见的、破坏性的、补体介导的中枢神经系统自身免疫性疾病，其特征是复发，每次复发都会导致残疾的逐步累积，包括失明和麻痹，有时甚至过早死亡。在NMOSD患者中，大约80%的患者体内存在水通道蛋白-4（AQP4）的自身抗体，这些AQP4-IgG自身抗体被认为是由浆母细胞和浆细胞产生，主要与中枢神经系统中的星形胶质细胞结合。AQP4-IgG抗体与中枢神经系统的结合被认为会引发攻击，从而损害视神经、脊髓和大脑。失明、瘫痪、感觉丧失、膀胱和肠道功能障碍、神经痛和呼吸衰竭都可能是该病的表现。每次NMOSD攻击都会导致进一步的伤害和残疾。 Inebilizumab 是与B细胞谱系特异性表面抗原CD19结合的人源化单克隆抗体，可导致B细胞耗竭。与CD20不同，CD20在B细胞谱系的成熟和记忆细胞中表达，CD19在B细胞亚型中表达的更广谱，包括分泌抗体的浆细胞。Inebilizumab 经工程改造后与活化的IgG受体具有更高的亲和力，从而介导NK细胞和巨噬细胞抗体依赖性的杀伤功能。相对应的在体外试验中，相对于CD20靶向的药物（如利妥昔单抗）清除B细胞，Inebilizumab 需要的浓度更低。 Inebilizumab 的平均终末半衰期约为18天，平均最大血浆浓度为108μg/mL，出现第15天第二次给药后。在治疗26周后累积的曲线下面积（AUC）为2980 µg⋅d/mL. 根据群体药代动力学分析，Inebilizumab 的中心和外周分布容积分别为2.95L and 2.57L，全身清除率约为0.19L/day。 临床试验 N-MOmentum是一项全球性、随机、双模拟、安慰剂对照研究，共入组213例抗AQP4抗体阳性患者和17例抗AQP4抗体阴性患者。研究中，这些患者以3:1的比例随机分为2组，在第1天和第15天接受2次引入剂量（introductory dose）300mg Inebilizumab单药治疗或安慰剂，并随访6.5个月（197天）。在随机对照期（RCP）之后，患者可以选择进入开放标签扩展期，所有患者每6个月接受一次300mg Inebilizumab单药治疗。主要终点是从治疗开始到NMOSD发作的时间。 根据独立数据监测委员会（IDMC）的建议，基于疗效证据，该研究提前结束。数据显示，达到主要终点：治疗28周后，在AQP4-IgG血清学阳性患者中，与安慰剂相比，Inebilizumab将发生一次NMOSD发作的风险显著降低77%（HR=0.227，p＜0.0001）。在总的治疗患者群（包括AQP4-IgG血清学阴性患者），与安慰剂相比，Inebilizumab将发生一次NMOSD发作的风险降低73%（HR=0.272，p＜0.0001）。随机对照期结束时，inebilizumab治疗的AQP4-IgG血清学阳性患者有89%无发作，安慰剂组为58%。 该研究也达到了关键次要终点：与安慰剂相比，Inebilizumab显著降低了残疾恶化（15.5% vs 33.9%，p=0.0049）、NMOSD相关住院（10/174患者 vs 8/56患者，p=0.01）、新发中枢神经系统MRI损伤频率（79/174患者 vs 32/56患者，p=0.0034）。研究中，Inebilizumab具有良好的安全性和可接受的耐受性，不良事件发生率与安慰剂相似。严重和/或≥3级严重不良事件发生率相似，Inebilizumab治疗组为10.3%，安慰剂组为14.3%。 不良反应 在I期临床实验中，Inebilizumab表现出良好的耐受性。最常见的不良反应（发生率大于10%）为尿路感染（20%）、鼻咽炎（13%）、输注反应（12%）、关节痛（11%）和头痛（10%）。 实验室检测异常包括免疫球蛋白减少、中性粒细胞计数减少和淋巴细胞计数减少。经过6.5个月的随机、对照试验结束时，相对于基线， Inebilizumab治疗组的免疫球蛋白水平下降约8%，而安慰剂组增加了6%。其中免疫球蛋白G（IgG）和免疫球蛋白M（IgM）较基线下降分别约为4%和32%，而在安慰剂组IgG增加了6%，IgM增加了大约13%。Inebilizumab治疗组的患者中性粒细胞计数低于正常限值为12%，安慰剂组为4.2%。淋巴细胞计数低于正常限值为5.3%，安慰剂组为4.2%。 免疫反应 与所有治疗性蛋白一样，Inebilizumab具有免疫原性。在I期临床研究中，有5.6％的患者发现了中和性抗体（ADA）。  |
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