|
2021年4月23日，美国食品和药物管理局（FDA）首次批准了loncastuximab tesirine-lpyl（商品名Zynlonta），用于治疗已接受过2种或多种系统疗法的复发或难治性（r/r）大B细胞淋巴瘤（LBCL）成人患者，包括弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）、起源于低级别淋巴瘤和高级别细胞淋巴瘤的DLBCL。Zynlonta是一种靶向CD19的抗体偶联药物（ADC），由一种人源化抗人CD19单克隆抗体通过连接器与吡咯并苯并二氮杂卓（pyrrolobenzodiazepine，PBD）二聚体细胞毒素偶联而成。值得一提的是，Zynlonta第一个也是唯一一个CD19靶向ADC。此前，Zynlonta通过优先审查程序获得加速批准，此次加速批准是基于关键LOTIS-2临床试验的积极数据。 Zynlonta的推荐剂量为：每3周0.15 mg/kg静脉输注，连续2个周期；之后每3周0.075 mg/kg每个周期。Zynlonta由瑞士制药公司ADC Therapeutics SA开发，在中国，Zynlonta正由ADC Therapeutics与瓴路药业（Overland Pharmaceuticals）成立的合资公司Overland ADCT BioPharma开发。Zynlonta的活性药物成分为loncastuximab tesirine，是一种靶向CD19的抗体偶联药物，由一种人源化抗人CD19单克隆抗体通过连接器与吡咯并苯并二氮杂卓（PBD）二聚体细胞毒素偶联而成。一旦与表达CD19的细胞结合，loncastuximab tesirine就会被细胞内化，随后释放出细胞毒素，该毒素能不可逆地与DNA结合，从而产生阻止DNA链分离的强力链间交联，从而破坏复制等必要的DNA代谢过程，最终导致细胞死亡。CD19是一个经验证的治疗B细胞恶性肿瘤的热门靶点。 上表显示了Zynlonta批准的推荐剂量下，在第2次循环中稳态下的血浆中暴露情况。Zynlonta稳态下的Cmax比首次给药后的Cmax低28.2%，达到稳定状态的时间为210天。Zynlonta的平均分布体积（CV%）为7.11 L（26.6%）。Zynlonta的平均清除率随时间的推移而下降，从单次给药后的0.499升/天（89.3%）下降到稳态时的0.275升/天（38.2%）。在稳定状态下，Zynlonta的平均半衰期为20.8天。 Zynlonta的疗效在LOTIS-2临床试验（NCT03589469）中进行了评估，这是一项开放标签的单臂试验，共入组145例复发或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤的成人患者，这些患者至少进行了2次全身治疗。患者每3周服用Zynlonta 0.15 mg/kg，连续2个周期，然后后续周期每3周服用Zynlonta 0.075 mg/kg，直至病情进展或出现不可接受的毒性。 入选的145名患者中，中位年龄为66岁（23-94岁），59%为男性，94%的患者ECOG表现为0-1。在这些病人中，90%是白人，3%是黑人，2%是亚洲人。既往治疗的中位数为3（范围2-7），63%为难治性疾病，17%为既往干细胞移植，9%为既往嵌合抗原受体（CAR）T细胞治疗。 疗效终点是根据独立评审委员会（IRC）采用Lugano 2014标准评估的总响应率（ORR）。中位随访时间为7.3个月（范围0.3~20.2），从启动治疗到缓解的中位时间为1.3个月（范围1.1~8.1）。 结果显示，Zynlonta单药治疗的ORR为48.3%（70/145例）、完全缓解率（CR）为24.1%（35/145例）、部分缓解率（PR）为24.1（35/145例）。在病情缓解的70例患者中，中位缓解持续时间（DOR）为10.3个月。 在汇总的安全性人群中，最常见的不良反应(≥20%）为血小板减少、γ-谷氨酰转移酶升高、中性粒细胞减少、贫血、高血糖、转氨酶升高、疲劳、低蛋白血症、皮疹、水肿、恶心和肌肉骨骼疼痛。 在LOTIS-2研究中，最常见的(≥10%）≥3级的治疗期间出现的不良反应（TEAE）为中性粒细胞减少（26.2%）、血小板减少（17.9%）、γ-谷氨酰转移酶升高（17.2%）和贫血（10.3%）。 与所有治疗性蛋白一样，Zynlonta具有免疫原性。在LOTIS-2研究中评估了Zynlonta的免疫原性，在134例按推荐治疗剂量服用Zynlonta的患者中，没有检测到了针对Zynlonta的抗抗体（ADAs）。 参考文献： 1. FDA Label for BLA 761196 2. ADC Therapeutics Announces FDA approval of ZYNLONTA™ (loncastuximab tesirine-lpyl) in Relapsed or Refractory Diffuse Large B-Cell Lymphoma |
|
|
