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几十年没生过病，没吃过药，王女士怎么也没想到自己竟被查出了晚期肺癌。 今年3月份开始，王女士出现了反复的咳嗽，一向坚持运动的她以为这只是身体上的小毛病，过一段时间自然就好了。就这样持续了两个多月，王女士越发觉得不对劲，才想到去医院做个检查。检查的结果给了她当头一棒。 CT检查肺部有阴影，随即又进行了更详细的全身检查，最终王女士被确诊为右肺腺癌IVA期，且在右肺门、纵膈淋巴结，右侧胸膜及纵膈胸膜都有不同程度的转移。病情危急，而在治疗手段的选择上也是困难重重。基因检测报告中显示，KRAS·G12C突变为阳性。此时，可用于KRAS·G12C突变的靶向药物LUMAKRAS™（Sotorasib）在国外刚刚获得FDA的批准，在国内还未上市。想用上新药，只能出国。无奈之下，王女士听从医生的建议，先进行了两个疗程的免疫联合化疗。但治疗的效果并不明显，化疗带来的副作用更让她苦不堪言。直至到7月底，王女士的孩子在网上了解到，Sotorasib已落地海南乐城先行区内的博鳌超级医院，这让王女士一家看到了希望。不用出国，国内的患者也将有机会用上这款靶向新药！ 打破“不可成药”魔咒：首个KRAS·G12C靶向药物Sotorasib，治疗肺癌患者客观缓解率达37.1%，中位总生存期超过1年随着医疗水平的不断提升，精准医疗的理念已逐渐深入到临床治疗中，为肿瘤患者寻求最佳的治疗方式和更好的生存质量也成为了临床医生的工作目标。 以肺癌的靶向治疗为例，自2003年FDA批准首个靶向药物吉非替尼（EGFR-TKI）上市以来，肺癌正式开启了靶向治疗时代。在确诊初始，医生都会建议患者行基因检测，以明确是否有驱动基因突变，来选择合适的靶向药物。随着治疗EGFR、ALK等基因突变的靶向药物不断上市，患者可选择的药物越来越多，且生存时间也被大大拉长。但在肺癌的驱动基因突变中，对于KRAS突变的研究进展一直处于尬尴的境地。1984年KRAS突变首次在肺癌中被发现，在非小细胞肺癌（NSCLC）中97%的KRAS突变发生在第2、3号外显子，第12、13、61密码子，其中占比最高的为G12C亚型[1]。KRAS·G12C突变在西方国家约13%的患者和亚洲3%-5%的患者中发生，在中国肺癌患者KRAS·G12C突变率约2.8%~5%[2-4]。而作为NSCLC中最常见的驱动突变之一，在近40年的时间里，对于KRAS突变的基础研究和治疗却鲜有突破，KRAS基因一度被大家称为“不可成药”靶点。近年来，一款强特异性靶向治疗KRAS·G12C突变的药物——Sotorasib，逐渐走入了大众的视野。Sotorasib是一种口服的小分子靶向药物，特异性强且不可逆的与KRAS·G12C蛋白结合，干扰KRAS·G12C蛋白上GDP的解离，从而抑制KRAS介导的信号传导。2020年12月9日，FDA就授予在研药物Sotorasib突破性疗法认定，用于治疗局部晚期或转移性携带KRAS·G12C突变的NSCLC患者。今年5月28日，FDA宣布，Sotorasib用于治疗KRAS·G12C突变肺癌患者的适应症正式获批。这是全球首个针对KRAS突变的靶向药物，Sotorasib的出现也打破了对于KRAS基因治疗的尴尬局面。Sotorasib为何在短时间内就能获得上市的通行证，我们来看看具体的研究数据。FDA的加速批准是基于一项代号为CodeBreaK 100的I/II期临床研究结果。共纳入126例既往接受标准治疗的KRAS·G12C突变晚期NSCLC患者，以评估Sotorasib（960mg，口服，每日一次）的疗效和安全性。中位随访时间11个月时，结果显示在可评估的124例患者中，Sotorasib治疗的客观缓解率(ORR) 达到36%，81%的患者实现了肿瘤疾病控制，中位持续缓解时间（DOR）为10个月[5]。2021ASCO公布的最新数据显示，数据截止2021年3月15日，中位随访时间为15.3个月，Sotorasib治疗的ORR为37.1%，中位DOR为11.1个月，中位无进展生存期(PFS)为6.8个月，中位总生存期(OS)为12.5个月[6]。
在安全性方面，Sotorasib不良反应易管理，大多数治疗相关不良事件 (TRAEs)为1或2级，3级TRAEs的发生率为19.8%，未观察到致死性TRAEs。更为惊喜的是，不久前NCCN发布了《非小细胞肺癌临床实践指南2021年V5版》，在最新的指南中，Sotorasib被作为接受含铂化疗±免疫治疗过程中或治疗后进展的KRAS·G12C突变NSCLC患者的治疗推荐（2A类证据）[7]。
一直以来国内的癌症患者面临的困境是，有重大突破的抗癌新药往往先在国外上市，近年来随着中国药物审批制度的改革，新药上市速度加快，但急需用药的患者也不得不再等上一段时间。2019年，《关于支持建设博鳌乐城国际医疗旅游先行区的实施方案》发布，按照《实施方案》的相关内容，先行区可以开展真实世界临床数据应用研究及申请新药使用。新政策的实施让抗癌新药打破时间差，国内的患者也可以得到有效的治疗手段。和王女士一样同样有KRAS·G12C阳性突变的肺癌患者，该如何申请到新药的使用？小编为大家整理了一份就医流程，具体可见下图。
如有疑问可电话联系：18689855930（李笑） 新药费用参考：约5.6万（8700美金）/盒/月（120mg/片，共240片，每天8片） 目前，王女士已经顺利的通过了博鳌超级医院的新药申请，成功的用上了治疗KRAS·G12C突变的靶向药物LUMAKRAS™（Sotorasib）。王女士也因此成为国内首个使用Sotorasib治疗的肺癌患者。不用出国，也可以第一时间用上抗癌特效药。
王女士坦言，得知自己的病情后一直保持着乐观的态度，积极的配合医生治疗，她相信总有办法来对抗疾病。我们期待有更多的肺癌患者同王女士一样，能及时得到抗癌新药的帮助。
王女士的主治医师蒙燕医生表示：“人类致力于KRAS基因研究长达40多年之久，遗憾的是40年来仍然没有有效的KRAS抑制剂获批，这让大家普遍认为KRAS蛋白是'不可成药’靶点。直至LUMAKRAS（Sotorasib）—— 首个KRAS·G12C抑制剂出现，使人们相信KRAS突变靶向治疗不再是梦。” [1]农靖颖, 李小雪, 姚舒洋, 等. KRAS突变非小细胞肺癌的生物学和治疗研究进展 [J] . 肿瘤研究与临床, 2021, 33(1): 69-73. DOI: 10.3760/cma.j.cn115355-20200909-00514.[2] Yang S，et al. J Cancer, 2018,9(16):2930-2937[3]Jia Y, et al. Oncol Lett, 2017,13(6):6525-6532[4] Zheng D, et al. Onco Targets Ther, 2016, 22;9:833-843[5]Sotorasib CSR. Amgen; 2021. [6]Skoulidis F, Li BT, Dy GK, et al. Sotorasib for Lung Cancers with KRAS p.G12C Mutation [J]. N Engl J Med, 2021, 384(25):2371-2381.[7]NCCN clinical practice guidelines in oncology: non-small cell lung cancer, version 5. 2021.责任编辑：觅健科普君
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