（国际肝病）：多因素预测HBV相关肝细胞癌的发生

2021年亚太艾滋病和合并感染会议（APACC2021）以在线会议的方式举行，在会议召开期间，中国香港大学司徒伟基教授进行了关于“HBV相关肝细胞癌（HCC）的预防与监测”的报告分享。

肝癌是全球发病数排名第七的癌症，但值得注意的是其死亡数却高居第二[1]，例如在东亚地区，虽然肝癌发病率明显低于更加常见的结直肠癌，但由于肝癌患者病死率是结直肠癌患者的两倍以上，按人口比例计算的肝癌死亡率数据，也比结直肠癌高30%以上（见图1）。

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图1.肝癌是东亚死亡率第二的癌症，患者病死率明显高于结直肠癌

（引自会议报告幻灯）

肝癌确诊时的分期对患者生存率有重要影响，如果能够在早期确诊，例如单发病灶<2 cm的患者，确诊及治疗后的5年生存率可达91.5%[2]，但如果确诊时瘤灶较大、侵犯临近解剖结构，患者的生存率就会明显下降。

HBV感染者进展为肝癌的终生风险约为10%~25%，已有多种确知的风险因素，会影响患者进展至肝癌的风险变化。

HBV DNA水平

HBV DNA水平是预测慢乙肝患者向HCC进展最传统的风险因素，中国台湾的REVEAL研究已经显示，HBV DNA水平越高，进展为HCC的风险就越高[3]；即使是HBV DNA<2000 IU/mL，处于低病毒血症（LLV）状态的患者，无论是否接受抗病毒治疗，进展为HCC的风险也都会显著升高[4-5]。

但在抗病毒治疗较为普及的当前环境下，HBV DNA水平对HBV-HCC发生风险的预测价值会受到影响，例如富马酸替诺福韦酯（TDF）是否体现较恩替卡韦（ETV）更好的预防HCC作用，就是争议较大的课题，临床研究与Meta分析得出的结论不一[6-7]。本人认为TDF较ETV预防HCC作用可能有小幅提升，但药物选择仍应主要根据患者对药物的耐受性和经济负担可承受性进行，不必比较两种药物的防癌效果，也不必特意换用两种药物中的另一种。

代谢因素：糖尿病

在核苷（酸）类似物广泛使用后，实现病毒学抑制的慢乙肝患者进展为HCC的风险，相比未治疗的患者已经显著下降，但患者仍残留一定的风险（见图2）[8]，因此需要关注代谢等其他危险因素。传统预测慢乙肝患者肝癌风险的REACH-B等模型对已达病毒学抑制患者的预测价值较低，且会受到监测偏倚、确认偏倚的影响，而且无法评估重要的混杂因素。

图2.已达病毒学抑制患者的HBV-HCC发生风险明显低于未治疗患者，但仍残留一定风险

（引自会议报告幻灯）

例如糖尿病就是重要的混杂因素，大量研究均提示，合并糖尿病的慢乙肝患者向HCC进展的风险会相对上升，如果合并肥胖、代谢综合征其他危险因素，进展风险还会进一步上升，例如血糖每升高1 mmol/L，患者进展至HCC的风险就相对上升4%（HR 1.04，见图3）[9-11]。肥胖则是慢乙肝患者进展为HCC的另一个重要混杂因素，研究显示体重指数（BMI）超过30 kg/m2的肥胖患者，进展为HCC的风险相对上升96%（HR=1.96）[12]。

图3.糖尿病是HBV-HCC发生的重要危险因素

（引自会议报告幻灯）

特定药物因素

一些特定药物也对HBV-HCC有一定保护作用，如一项中国台湾研究显示，累计服用他汀剂量较多的患者，进展为HCC的风险相对较低[13]；阿司匹林也有类似的保护作用，近期另一项中国台湾研究显示，服用阿司匹林患者进展至HCC的风险相对下降29%（见图4）[14]。

图4.服用阿司匹林可一定程度上降低HBV-HCC发生风险

（引自会议报告幻灯）

环境因素

同时，环境因素也对HBV-HCC的发生风险有一定影响，已有研究显示体内黄曲霉素水平较高的人群，进展至HCC相对较早[15]；而一项日本研究显示，鲑鱼、鲷鱼等鱼类中富含的Ω-3多不饱和脂肪酸可能对HCC具有预防作用（见图5）[16]；另一项美国研究显示，每日喝两杯以上咖啡的美国人，发生HCC的风险也相对下降36%（HR=0.64）[17]，但是美国人群中HBV的感染率相对较低，因此咖啡对HBV-HCC发生风险的影响尚不明确。

图5.Ω-3多不饱和脂肪酸或可预防肝癌

（引自会议报告幻灯）

HCC的筛查与监测

因此目前已知与HBV-HCC发生有关的因素如下：

但与其他常见癌症不同，关于风险因素控制、癌症筛查和如何治疗有助于降低肝癌相关死亡率的比较数据很少。已有Meta分析数据显示，定期监控对提高肝癌早期诊断率、根治性治疗比例和患者生存率有明确作用（见图6）[18]，因此现行指南推荐对高危人群（≥40岁亚裔男性/≥50岁亚裔女性/有肝硬化者/有HCC）每6个月一次行超声检查以筛查HCC[8]。

图6.定期行肝癌监控可带来多方面获益

（引自会议报告幻灯）

但以超声检查作为HCC筛查手段，也可能存在漏诊情况，可采用多种方法提高诊断准确率，如同步完善CT等影像学检查，通过肝脏影像报告及数据系统（LI-RADS）系统进一步判读检查结果[19]，借助人工智能算法等，已有研究显示人工智能模型判读的特异性和敏感性均在90%上下，但其进入临床尚需时日。

当前对于HBV-HCC的预防与检测，仍应首先以确诊慢乙肝患者为首要工作，目前临床实践中的确诊率仍然远低于世卫组织“确诊90%的HBV感染者”的目标，对确诊的HBV感染者应正确给予治疗建议。据估算如果90%的HBV感染者被确诊，抗病毒治疗的覆盖率达到80%，则肝癌相关死亡率会下降65%[20]。需要先做好这些工作，再对HBV-HCC进行筛查和准确诊断。

参考文献：（可上下滑动查看）

1.McGlynn K A, Petrick J L, El‐Serag H B. Epidemiology of hepatocellular carcinoma[J]. Hepatology, 2021, 73: 4-13.

2.Shindoh J, Tzeng C W D, Aloia T A, et al. Optimal future liver remnant in patients treated with extensive preoperative chemotherapy for colorectal liver metastases[J]. Annals of Surgical Oncology, 2013, 20(8): 2493-2500.

3.Chen C J, Yang H I, Su J U N, et al. Risk of hepatocellular carcinoma across a biological gradient of serum hepatitis B virus DNA level[J]. JAMA, 2006, 295(1): 65-73.

4.Chen J D, Yang H I, Iloeje U H, et al. Carriers of inactive hepatitis B virus are still at risk for hepatocellular carcinoma and liver-related death[J]. Gastroenterology, 2010, 138(5): 1747-1754. e1.

5.Kim J H, Sinn D H, Kang W, et al. Low‐level viremia and the increased risk of hepatocellular carcinoma in patients receiving entecavir treatment[J]. Hepatology, 2017, 66(2): 335-343.

6.Yip T C F, Wong V W S, Chan H L Y, et al. Tenofovir is associated with lower risk of hepatocellular carcinoma than entecavir in patients with chronic HBV infection in China[J]. Gastroenterology, 2020, 158(1): 215-225. e6.

7.Tseng C-H, Hsu Y-C, Chen T-H, et al. Hepatocellular carcinoma incidence with tenofovir versus entecavir in chronic hepatitis B: a systematic review and meta-analysis[J]. The Lancet Gastroenterology & Hepatology, 2020, 5(12): 1039-1052.

8.Kanwal F, Singal A G. Surveillance for hepatocellular carcinoma: current best practice and future direction[J]. Gastroenterology, 2019, 157(1): 54-64.

9.Chen C L, Yang H I, Yang W S, et al. Metabolic factors and risk of hepatocellular carcinoma by chronic hepatitis B/C infection: a follow-up study in Taiwan[J]. Gastroenterology, 2008, 135(1): 111-121.

10.Yu M W, Lin C L, Liu C J, et al. Influence of metabolic risk factors on risk of hepatocellular carcinoma and liver-related death in men with chronic hepatitis B: a large cohort study[J]. Gastroenterology, 2017, 153(4): 1006-1017. e5.

11.Pang Y, Kartsonaki C, Turnbull I, et al. Diabetes, plasma glucose, and incidence of fatty liver, cirrhosis, and liver cancer: a prospective study of 0.5 million people[J]. Hepatology, 2018, 68(4): 1308-1318.

12.Yu M W, Shih W L, Lin C L, et al. Body-mass index and progression of hepatitis B: a population-based cohort study in men[J]. Journal of Clinical Oncology, 2008, 26(34): 5576-5582.

13.Tsan Y T, Lee C H, Wang J D, et al. Statins and the risk of hepatocellular carcinoma in patients with hepatitis B virus infection[J]. Journal of Clinical Oncology, 2012, 30(6): 623-630.

14.Lee T Y, Hsu Y C, Tseng H C, et al. Association of daily aspirin therapy with risk of hepatocellular carcinoma in patients with chronic hepatitis B[J]. JAMA Internal Medicine, 2019, 179(5): 633-640.

15.Chu Y J, Yang H I, Wu H C, et al. Aflatoxin B1 exposure increases the risk of cirrhosis and hepatocellular carcinoma in chronic hepatitis B virus carriers[J]. International Journal of Cancer, 2017, 141(4): 711-720.

16.Sawada N, Inoue M, Iwasaki M, et al. Consumption of n-3 fatty acids and fish reduces risk of hepatocellular carcinoma[J]. Gastroenterology, 2012, 142(7): 1468-1475.

17.Setiawan V W, Wilkens L R, Lu S C, et al. Association of coffee intake with reduced incidence of liver cancer and death from chronic liver disease in the US multiethnic cohort[J]. Gastroenterology, 2015, 148(1): 118-125.

18.Singal A G, Pillai A, Tiro J. Early detection, curative treatment, and survival rates for hepatocellular carcinoma surveillance in patients with cirrhosis: a meta-analysis[J]. PLoS Med, 2014, 11(4): e1001624.

19.Van der Pol C B, Lim C S, Sirlin C B, et al. Accuracy of the liver imaging reporting and data system in computed tomography and magnetic resonance image analysis of hepatocellular carcinoma or overall malignancy—a systematic review[J]. Gastroenterology, 2019, 156(4): 976-986.

20.Cox A L, El-Sayed M H, Kao J H, et al. Progress towards elimination goals for viral hepatitis[J]. Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology, 2020, 17(9): 533-542.

专家简介

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司徒伟基教授

香港大学内科学系临床教授，肝病研究国家重点实验室（香港大学）主要研究员，香港大学深圳医院助理院长（科研事务），及内科顾问医生。

发表多于200份论文，多在高影响力的国际性SCI消化及肝脏期刊刊登，包括以第一作者身份的Lancet，Journal of Clinical Oncology，Gut，Journal of Hepatology，Hepatology等；也主持数项香港特区政府重大研究基金项目。

于2013年由香港医学专科学院授予杰出青年院士奖，2016~2017年被授予香港大学杰出青年研究员奖，2017年被授予广东省卫计委杰出青年医学人才，2018年获得亚太消化病周协会颁发Asia-Pacific Disease Week Emerging Leader，2019年被授予香港内科专科学院达安辉教授命名讲座，2021年获授予美国胃肠协会院士。