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一、概述 二、心房颤动与脑卒中的流行病学 三、心房颤动患者脑卒中风险评估与抗凝策略 （一）脑卒中风险评估与抗凝策略 （二）出血风险评估与抗凝策略 四、抗凝药物的选择 五、华法林抗凝治疗 （一）药代动力学特点 （二）药理作用特点 （三）抗凝治疗及监测 （四）对于国际标准化比值异常升高和/或出血并发症的处理 （五）不良反应 （六）抗凝治疗的管理 六、非维生素K拮抗剂口服抗凝药 （一）种类、药代动力学和药效学特点 （二）适用人群 （三）起始用药和剂量选择 （四）与其他抗凝药的桥接或转换 （五）用药依从性和随访监测 （六）出血的处理 七、抗血小板治疗 八、特殊人群的抗凝治疗 （一）慢性肾脏病合并心房颤动患者的抗凝治疗 （二）围手术期患者的抗凝治疗 （三）心房颤动射频消融及置入器械围手术期的抗凝治疗 （四）心房颤动合并冠状动脉粥样硬化性心脏病的抗凝治疗 （五）心房颤动合并肥厚型心肌病的抗凝治疗 （六）心房颤动复律时的抗凝治疗 （七）心房颤动患者发生脑卒中后的抗凝治疗 九、左心耳封堵在心房颤动脑卒中预防中的应用 十、心房颤动脑卒中预防的总体治疗建议 （一）Ⅰ类推荐 （二）Ⅱa类推荐 （三）Ⅱb类推荐 （四）Ⅲ类推荐  心房颤动（简称“房颤”）导致的脑卒中及体循环栓塞事件，常可危及生命并严重影响患者的生存质量。预防心房颤动相关脑卒中已成为心房颤动患者综合管理策略中的主要内容。其预防及治疗方式与脑动脉粥样硬化所致脑卒中不同，抗凝治疗是预防和减少心房颤动所致脑卒中的有效手段，然而我国大多数心房颤动患者未进行抗凝治疗，而接受抗血小板治疗的概率较高。进一步增强对心房颤动及其并发症危害性的认识、加强血栓栓塞并发症（特别是脑卒中）的预防，对于改善预后、减轻与之相关的社会经济和家庭负担具有重要意义。为更好指导临床工作、做好心房颤动患者脑卒中防治，在国家卫生和计划生育委员会脑卒中预防办公室的倡导下于2015年制定了《心房颤动患者脑卒中预防规范》（简称规范）。2017年对该规范进行了修订。随着非维生素K拮抗剂口服抗凝药（non-vitamin K antagonist oral anticoagulants，NOACs）在心房颤动临床研究中的证据和非药物治疗经验的增加以及相关领域指南推荐的更新，有必要进一步更新规范中的相关内容，以便更好的指导心房颤动脑卒中预防工作。  心房颤动与脑卒中的流行病学 心房颤动是最常见的心律失常之一。在人群中的发病率约为1%～2%。根据2004年发表的中国数据，我国30～85岁居民心房颤动患病率为0.77％，其中80岁以上人群患病率达30％以上。 非瓣膜病心房颤动占心房颤动患者的绝大多数。在瓣膜病中，二尖瓣狭窄患者心房颤动的患病率最高（约占40%），其次为二尖瓣关闭不全、三尖瓣病变和主动脉瓣病变。在发展中国家，心房颤动合并瓣膜性心脏病仍较为常见。 血栓栓塞性并发症是心房颤动致死、致残的主要原因，而脑卒中则是最为常见的表现类型。在非瓣膜病心房颤动患者中，缺血性脑卒中的年发生率约为5％， 是无心房颤动患者的2～7倍。而瓣膜病心房颤动脑卒中的发生率是无心房颤动患者的17倍，并且随着年龄的增长，这种风险进一步增高。发生脑卒中的风险在不同的心房颤动类型（阵发性、持续性、永久性）中是类似的。心房颤动所致脑卒中占所有脑卒中的20%。在不明原因的脑卒中患者中应注意心电监测以明确是否存在心房颤动。研究数据表明：心房颤动患者在相同的栓塞风险评分下，亚洲人群发生脑卒中的风险高于非亚洲人群。 心房颤动相关脑卒中与非心房颤动相关的脑卒中相比症状重、致残率高、致死率高、易复发；死亡率2倍于非心房颤动相关的脑卒中；医疗费用1.5倍于非心房颤动相关的脑卒中。 虽然已有确凿的研究证据表明，血栓栓塞事件风险高的心房颤动患者进行规范化抗凝治疗可以显著改善患者预后，但我国大多数心房颤动患者并未应用抗凝治疗。即使在应用华法林抗凝治疗的患者中，多数未系统监测国际标准化比值（INR），或INR 保持在无效的低水平(＜2.0)。导致这一现状的原因是多方面的， 其中临床医师对于血栓栓塞性并发症的危害性认识不足以及对于传统抗凝药物华法林增加出血风险过度担忧可能是其主要原因。实际上，只要严格遵照相关指南、正确掌握适应证、动态评估栓塞及出血风险、严密监测，心房颤动患者抗凝治疗的获益远超过其风险。 心房颤动与脑卒中的流行病学 心房颤动是最常见的心律失常之一。在人群中的发病率约为1%～2%。根据2004年发表的中国数据，我国30～85岁居民心房颤动患病率为0.77％，其中80岁以上人群患病率达30％以上。 非瓣膜病心房颤动占心房颤动患者的绝大多数。在瓣膜病中，二尖瓣狭窄患者心房颤动的患病率最高（约占40%），其次为二尖瓣关闭不全、三尖瓣病变和主动脉瓣病变。在发展中国家，心房颤动合并瓣膜性心脏病仍较为常见。 血栓栓塞性并发症是心房颤动致死、致残的主要原因，而脑卒中则是最为常见的表现类型。在非瓣膜病心房颤动患者中，缺血性脑卒中的年发生率约为5％， 是无心房颤动患者的2～7倍。而瓣膜病心房颤动脑卒中的发生率是无心房颤动患者的17倍，并且随着年龄的增长，这种风险进一步增高。发生脑卒中的风险在不同的心房颤动类型（阵发性、持续性、永久性）中是类似的。心房颤动所致脑卒中占所有脑卒中的20%。在不明原因的脑卒中患者中应注意心电监测以明确是否存在心房颤动。研究数据表明：心房颤动患者在相同的栓塞风险评分下，亚洲人群发生脑卒中的风险高于非亚洲人群。 心房颤动相关脑卒中与非心房颤动相关的脑卒中相比症状重、致残率高、致死率高、易复发；死亡率2倍于非心房颤动相关的脑卒中；医疗费用1.5倍于非心房颤动相关的脑卒中。 虽然已有确凿的研究证据表明，血栓栓塞事件风险高的心房颤动患者进行规范化抗凝治疗可以显著改善患者预后，但我国大多数心房颤动患者并未应用抗凝治疗。即使在应用华法林抗凝治疗的患者中，多数未系统监测国际标准化比值（INR），或INR保持在无效的低水平(＜2.0)。导致这一现状的原因是多方面的， 其中临床医师对于血栓栓塞性并发症的危害性认识不足以及对于传统抗凝药物华法林增加出血风险过度担忧可能是其主要原因。实际上，只要严格遵照相关指南、正确掌握适应证、动态评估栓塞及出血风险、严密监测，心房颤动患者抗凝治疗的获益远超过其风险。 心房颤动患者脑卒中风险评估与抗凝策略 合理的抗凝治疗是预防心房颤动相关脑卒中的有效措施，但同时亦将增加出血风险。因此，在确定患者是否适于抗凝治疗前应评估其获益与风险，只有预防栓塞事件的获益明显超过出血的风险时方可启动抗凝治疗。 心房颤动患者发生缺血性脑卒中的风险与其临床特征密切相关，根据基线特征对患者进行危险分层是制订正确抗凝策略的基础。 （一）心房颤动患者脑卒中风险评估与抗凝策略 1.非瓣膜病心房颤动脑卒中的风险评估与抗凝策略 非瓣膜病心房颤动根据血栓栓塞（脑卒中）风险评估决定抗凝策略。CHA2DS2-VASC评分（表5-1）是临床上最常用的非瓣膜病心房颤动患者脑卒中风险的评分系统，临床上通过计算每一项的分值，将心房颤动患者进行风险分层。随着评分的增加，栓塞风险增加。根据这一评分系统，如果男性评分≥2分、女性评分≥3分推荐抗凝治疗。评分为1分(除外女性性别得分）者，根据获益与风险衡量，可考虑采用口服抗凝药。若评分为0分，不需要抗凝及抗血小板药物。女性性别在无其他脑卒中危险因素存在时不增加脑卒中风险。 2.瓣膜病合并心房颤动的脑卒中风险评估与抗凝策略 风湿性二尖瓣狭窄、机械瓣或生物瓣置换术后3个月内或二尖瓣修复术后3个月内合并的心房颤动为栓塞的主要危险因素，具有明确抗凝指征，无需再进行栓塞危险因素评分。二尖瓣关闭不全、三尖瓣病变、主动脉瓣病变、人工生物瓣置换术3个月后、二尖瓣修复术3个月后合并心房颤动，上述这些瓣膜病合并心房颤动患者需要根据 CHA2DS2-VASC评分评估血栓栓塞风险。 表 5-1 CHA2DS2-VASC 评分系统 （二）出血风险评估与抗凝策略 抗凝治疗可增加出血风险，但在很好地控制INR、合理选择药物及剂量、很好地控制其他出血危险因素（如高血压）等规范治疗的情况下，颅内出血的发生率为0.1%～0.6%，比既往有明显降低。在治疗前以及治疗过程中应注意对患者出血风险的动态评估，确定相应的治疗方案。出血风险评估见表 5-2。 表 5-2 出血风险评估出血风险增高者亦常伴有栓塞风险增高，若患者具备抗凝治疗适应证，同时出血风险亦高时，需对其进行更为谨慎的获益风险评估，纠正导致出血风险的可逆性因素，严密监测，制订适宜的抗凝治疗方案。这些患者接受抗凝治疗仍能净获益，因而不应将出血风险增高视为抗凝治疗的禁忌证。在非瓣膜病心房颤动导致的脑卒中事件中，其中70%为致命性或致残性事件。在抗凝所致的大出血并发症中，除颅内出血外，大多数并不具有致命性。对缺血性脑卒中风险高同时伴有出血风险的患者，应在严密监测下进行抗凝治疗；对出血风险高而脑卒中风险较低的患者，应慎重选择抗栓治疗的方式和强度，并应考虑患者的意愿。 抗凝药物的选择 首先应评估抗凝治疗的风险与获益，明确抗凝治疗是有益的。抗凝药物的选择需根据相应的适应证、产品特征与患者相关的临床因素，同时也要考虑患者的意愿。 华法林是心房颤动脑卒中预防及治疗的有效药物。华法林在瓣膜病心房颤动中已经成为标准治疗。非瓣膜病心房颤动患者脑卒中及血栓栓塞一级、二级预防荟萃分析显示，华法林与安慰剂相比可使脑卒中的相对危险度降低64％、缺血性脑卒中相对危险度降低67%、每年所有脑卒中的绝对风险降低3.1%、全因死亡率显著降低26％。大样本的队列研究显示：在出血高风险人群中应用华法林， 净效益更大。 由于华法林的吸收、药物动力学及药效学受遗传和环境因素（例如药物、饮食、各种疾病状态）影响，在非瓣膜病心房颤动中的应用始终不甚理想。我国心房颤动注册研究显示：脑卒中高危患者（CHADS2≥2分）口服抗凝药的比例仅为10%左右，远低于欧美国家（50%～80%）。即使接受华法林抗凝治疗，抗凝达标率（INR 2.0～3.0）也低，大多维持INR＜2.0。在四项评价NOACs的Ⅲ期临床研究的亚组分析显示，亚洲人群华法林治疗组脑卒中发生率高于非亚洲人群， 且大出血及颅内出血发生率亚洲心房颤动患者也高于非亚洲患者。 NOACs（包括达比加群、利伐沙班、阿哌沙班及艾多沙班）克服了华法林的缺点，临床研究证实，NOACs在减少脑卒中及体循环栓塞疗效上不劣于华法林，甚至优于华法林；大出血不多于华法林，或少于华法林。所有NOACs颅内出血的发生率均低于华法林。 NOACs使用简单，不需要常规监测凝血指标，较少食物和药物相互作用。在四项评价NOACs的Ⅲ期临床研究的亚组分析显示，亚洲人群应用NOACs与总体人群的疗效和安全性相符，数值上似更优。 具有抗凝指征的非瓣膜病心房颤动患者，基于NOACs较华法林的全面临床净获益增加，优先推荐NOACs，也可选用华法林。自体主动脉瓣狭窄、关闭不全、三尖瓣关闭不全、二尖瓣关闭不全患者合并心房颤动亦可应用NOACs。 对于风湿性二尖瓣狭窄、机械瓣置换术后、生物瓣置换术后3个月内或二尖瓣修复术后3个月内合并心房颤动患者的抗栓治疗，由于尚无证据支持NOACs可用于此类患者，故应选用华法林。 华法林抗凝治疗 （一）药代动力学特点华法林有很强的水溶性，口服经胃肠道迅速吸收，生物利用度100%。口服给药后90分钟达血药浓度峰值，半衰期36～42小时。吸收后与血浆蛋白结合率达98％～99％。主要在肺、肝、脾和肾中储积。经肝脏细胞色素P450系统代谢，代谢产物由肾脏排泄。 华法林的吸收、药物动力学及药效学受遗传和环境因素（例如药物、饮食、各种疾病状态）影响。 1. 遗传因素的影响 主要遗传因素包括： ①华法林相关的药物基因多态性。国内外均有大量研究发现编码细胞色素P450（cytochrome P450 2C9，CYP2C9） 和维生素K环氧化物还原酶复合体亚单位1(vitamin K epoxide reductase complex subunit 1，VKORC1)某些位点的多态性影响了华法林的代谢清除，可导致对华法林的需求量减少，增加出血风险。目前已商品化的基因检测，主要用于评估CYP2C9和VKORC1的基因多态性。基因多态性可解释30%～60％的华法林个体差异。由于在临床试验中，基因检测指导的华法林使用方法与常规临床方法的优劣结论不一致，因此目前尚不推荐对所有服用华法林的患者常规进行基因检测以决定剂量。如有条件，基因型测定将有助于指导华法林剂量的调整。 ②华法林的先天性抵抗。先天性华法林抵抗的患者需要高出平均剂量5～20倍才能达到抗凝疗效，可能与华法林对肝脏受体的亲和力改变有关。③凝血因子的基因突变。 2. 环境因素的影响 药物、饮食、各种疾病状态均可改变华法林的药代动力学。服用华法林的患者在加用或停用影响华法林吸收、代谢和清除的药物时均会影响华法林的药效学。 （1）明显增强华法林抗凝作用的药物：保泰松、磺吡酮、甲硝唑及磺胺甲氧嘧啶等抑制华法林S型异构体代谢，胺碘酮是华法林R型和S型两种异构体代谢清除的强抑制剂，胺碘酮与华法林同时应用的机会较多，应引起注意。 （2）轻度增强华法林抗凝作用的药物：西咪替丁和奥美拉唑等药物会抑制华法林R型异构体的清除，轻度增强华法林对凝血酶原时间（prothrombin time，PT）的作用。 （3）减弱华法林抗凝作用的药物：巴比妥、利福平、卡马西平等会增强肝脏对华法林的清除，减弱华法林的抗凝作用。 （4）增加出血风险的药物：华法林与非甾体抗炎类药物、某些抗生素、抗血小板药物同时服用，增加出血风险。 （5）长期饮酒可增加华法林清除，但是饮用大量葡萄酒却几乎对患者的PT不产生影响。 （6）饮食中摄入的维生素Ｋ是长期服用华法林患者的主要影响因素之一，应建议患者保持较为稳定的维生素Ｋ摄入量，发生明显变化时应该加强监测，注意调整华法林剂量。 （7）研究发现部分中药对华法林的抗凝作用也有影响，但这方面的研究较为有限。 （8）疾病可以影响华法林作用：肝功能异常、长期腹泻或呕吐、乏氧状态 、化疗、发热和甲状腺功能亢进等会影响凝血因子的合成或代谢，增强华法林的抗凝作用。慢性肾功能不全时华法林的剂量需求也会降低。华法林的清除率随年龄增长而呈现下降的趋势，对于老年患者可能会出现药效增强现象。 了解以上药物、食物与疾病对华法林的影响固然重要，但更重要的是患者在合并用药、饮食或疾病变化时，及时监测INR并调整剂量。 （二）药理作用特点凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ前体需要在还原型维生素K作用下其N末端谷氨酸残基发生γ-羧化后才具备促凝生物活性，羧化作用使凝血因子发生钙离子依赖性构象改变，从而提高凝血辅因子结合到磷脂表面的能力，加速血液凝固。华法林通过抑制环氧化维生素K还原酶从而抑制环氧化维生素K还原为维生素K，并抑制维生素K还原为还原型维生素K，使凝血因子前体部分羧基化或脱羧基化受到影响而发挥抗凝作用。此外华法林还可因抑制抗凝蛋白S和C的羧化作用而具有促凝血作用。当开始使用华法林治疗时，在促凝血因子未下降前，使活化抗凝蛋白C和S的水平减少，血液中的促凝和抗凝平衡被打破从而发生短暂的凝血功能增强，华法林对已经活化的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ无作用。体内已经活化 的凝血因子代谢后华法林方能发挥抗凝作用，凝血因子Ⅱ的半衰期最长（60～72小时），其他凝血因子Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的半衰期为6～24小时。服用华法林后2～3天起效。停药后，随着以上各凝血因子的合成而恢复凝血功能，凝血因子Ⅱ需多日后逐渐恢复。 （三）抗凝治疗及监测由于华法林本身的代谢特点及药理作用使其应用较复杂，加之很多因素也会影响到华法林的抗凝作用，因此需要密切监测凝血指标，反复调整剂量。 1. 华法林初始剂量 建议中国人的初始剂量为1～3mg（国内华法林主要的剂型为2.5mg和3.0mg），可在2～4周达到目标范围。某些患者如老年、肝功能受损、充血性心力衰竭和出血高风险患者，初始剂量可适当降低。如果需要快速抗凝，给予普通肝素或低分子肝素与华法林重叠应用5天以上，在给予肝素的第1天或第2天即给予华法林，当国际标准化比值(international normalized ratio，INR)达到目标范围后，停用普通肝素或低分子肝素。 与西方人比较，亚洲人华法林肝脏代谢酶存在较大差异，中国人的平均华法林剂量低于西方人。中国心房颤动抗栓研究中华法林的维持剂量均值为3mg。为减少过度抗凝，通常不建议给予负荷剂量。随华法林剂量不同，大约口服2～7天后开始出现抗凝作用。 2. 华法林抗凝作用监测 华法林的有效性和安全性同其抗凝效应密切相关， 而剂量-效应关系在不同个体有很大差异，因此必须密切监测防止过量或剂量不足。 (1) 监测指标：PT是最常用于监测华法林抗凝强度的指标。PT反映凝血酶原、Ⅶ因子、Ⅹ因子的抑制程度。INR是不同实验室测定的PT经过凝血活酶的国际敏感指数(international sensitivity index，ISI)校正后计算得到的。INR 可使不同实验室测定凝血指标具有可比性。 (2) 抗凝强度：在应用华法林治疗过程中，应定期监测INR并据此调整华法林剂量。华法林最佳的抗凝强度为INR2.0～3.0，此时出血和血栓栓塞的危险均最低。INR在治疗范围内的时间（time in therapeutic range，TTR）＞60%的疗效最佳。 虽然一些学者认为老年患者应用华法林时宜采用较低的INR目标值（1.8～2.5），但这一观点缺乏大型临床研究证据。队列研究提示，接受华法林治疗的心房颤动患者INR在1.5～2.0范围时脑卒中风险增加2倍，推荐老年患者应与一般成年人采取相同的INR目标值（2.0～3.0）。 尽管一些研究数据显示中国人心脏瓣膜置换手术后给予低强度华法林抗凝(INR1.5~2.5)具有较低的栓塞及出血发生率，但这些患者中合并心房颤动的概率仅为40.9%。植入人工瓣膜且合并有心房颤动的患者血栓栓塞风险明显增加，故其最佳的抗凝强度仍推荐为INR 2.0～3.0。 (3) 监测频率：住院患者口服华法林2～3天后开始每天或隔天监测INR，直到 INR达到治疗目标并维持至少2天。此后，根据INR结果的稳定性调整为数天至1周监测1次，根据情况可延长，出院后稳定患者可每4周监测1次。 门诊患者剂量稳定前应数天至每周监测1次，当INR稳定后，可以每4周监测1次。如果需调整剂量，应重复前面所述的监测频率直到 INR 再次稳定。 治疗监测的频率应该根据患者的出血风险和医疗条件而定。 由于老年患者华法林清除减少，其他合并疾病或合并用药较多，应加强监测。合用可能影响华法林作用的药物或发生其他疾患，则应增加监测频率，并视情况调整华法林剂量。 长期服用华法林的患者，其INR的监测频率受患者依从性、合并疾病、合并用药、饮食调整以及对抗凝药物反应的稳定性等因素影响。 3. 剂量调整 初始剂量治疗1周INR不达标时，可按照原剂量5%～20%的幅度调整剂量并连续(每3～5天)监测 INR，直至其达到目标值（INR2.0～3.0）。 如果INR一直稳定，偶尔波动且幅度不超过INR目标值范围上下0.5，可不必调整剂量，酌情复查INR并注意寻找原因。许多研究证实，INR超出目标值范围将明显增加不良事件的发生率。但单次INR轻度超出目标值范围，不良事件的发生率相对较低。如果2次INR位于目标值范围之外应调整剂量。可升高或降低原剂量的5%～20％，调整剂量后注意加强监测。 华法林剂量调整幅度较小时，可以采用计算每周剂量，比调整每天剂量更为精确。 下列情况下暂不宜应用华法林治疗：①围手术期（含眼科与口腔科手术）或外伤；②明显肝功能损害；③中重度高血压（血压≥160/100mmHg）；④凝血功能障碍伴有出血倾向；⑤活动性消化性溃疡；⑥2周之内大面积缺血性脑卒中；⑦其他出血性疾病。 （四）对于国际标准化比值异常升高和/或出血并发症的处理影响INR值的有如下因素：INR检测方法的准确性、维生素 K 摄入的变化、华法林的吸收及代谢变化、维生素 K 依赖的凝血因子合成及代谢的变化、其他药物治疗的变化、华法林服药的依从性等。INR超出治疗范围时应注意查找上述因素，并根据升高程度及患者出血危险采取不同的方法（表 5-3）。 表 5-3 国标准化比值(INR)异常升高或出血时的处理 注：维生素K1可以静脉、皮下或口服给药。静脉内注射维生素K1，可能会发生过敏反应， 而口服维生素K1的起效较慢。当需要紧急逆转抗凝作用时，也可以静脉内缓慢注射维生素K1。当应用大剂量维生素K1后需要继续进行华法林治疗时，可以给予肝素直到维生素K1的作用消失，帮助患者恢复对华法林治疗的反应。 （五）不良反应1. 出血 抗凝治疗可增加患者出血风险，因此在治疗前以及治疗过程中应注意对患者出血风险进行动态评估，并确定相应的治疗方案。华法林导致出血事件的发生率因不同治疗人群而不同。在非瓣膜病心房颤动患者的前瞻性临床研究中，华法林的治疗目标值为INR 2.0～3.0时严重出血的发生率为每年1.4％～ 3.4％，颅内出血的发生率为每年0.4％～0.8％。出血可以表现为轻微出血和严重出血，轻微出血包括鼻出血、牙龈出血、皮肤黏膜瘀斑、月经过多等；严重出血可表现为肉眼血尿、消化道出血，最严重为颅内出血。 服用华法林患者的出血风险与抗凝强度、抗凝管理、INR的稳定性等相关；与患者相关的出血危险因素如既往出血史、年龄、肿瘤、肝脏和肾脏功能不全、脑卒中史、酗酒、合并用药尤其是抗血小板药物及非甾体抗炎药等相关。 2. 非出血不良反应 除了出血外，华法林还有罕见的不良反应。如急性血栓形成，包括皮肤坏死和肢体坏疽。通常在用药的3～8天出现，可能与蛋白C和蛋白S缺乏有关。此外华法林还能干扰骨蛋白的合成，导致骨质疏松和血管钙化。 （六）抗凝治疗的管理虽然华法林有很多局限性，剂量调整和监测都比较繁琐，但通过专科门诊对患者进行随访、教育并进行系统化管理，能够明显增强患者的依从性和用药的安全性。INR即时检测技术（point-of-caretest，POCT），简化了抗凝治疗的检测流程，为门诊、急诊快速检测以及家庭监测INR提供了便利。临床研究显示， 与每月进行一次中心实验室的检测相比，服用华法林的患者应用POCT进行家庭自我监测同样安全、有效。有条件的医院应该成立抗凝门诊，以便对使用抗凝药物的患者进行系统化的管理。 非维生素K 拮抗剂口服抗凝药 （一）种类、药代动力学和药效学特点1. 目前非维生素K拮抗剂口服抗凝药（non-vitamin K antagonist oral anticoagulants，NOACs）均作用在凝血瀑布中的单靶点，主要是活化的因子Ⅹ（Ⅹa）和因子Ⅱ（凝血酶原），分别为Ⅹa抑制剂和直接凝血酶抑制剂。 2. 目前在非瓣膜病心房颤动血栓栓塞预防中经过临床试验取得循证医学证据并在欧美国家获得批准的药物有直接凝血酶抑制剂达比加群，Ⅹa抑制剂利伐沙班、阿派沙班和艾多沙班。其中达比加群、利伐沙班、艾多沙班获得我国食品药品监督管理局的批准，用于非瓣膜病心房颤动的血栓栓塞预防。 3. NOACs的药代动力学特点(表 5-4) 所有NOACs的半衰期均较短，服用简单，不需常规行凝血化验监测，不需常规调整剂量，较少食物或药物相互作用。 表 5-4 NOACs 的药代动力学 注：a 肝脏总代谢约25%，主要通过CYP3A4，而CYP1A2、2J2、2C8、2C9、2C19的作用小。 4. NOACs不同程度地经肾脏排泄，因此所有NOACs的临床试验均未入选严重肾功能不全（肌酐清除率≤30ml/min)的患者。 5. 应了解每种NOACs的药代动力学特点，以及可能发生的药物相互作用，以利于临床选择并进行随访。影响新型口服抗凝药的主要代谢途径涉及到P-糖蛋白和CYP3A4，凡是经过这些途径转运或代谢的药物，理论上就有可能与NOACs发生相互作用，但品种较华法林少得多。 （二）适用人群1. NOACs适用于具有危险因素的非瓣膜病心房颤动患者，由于其疗效优于或至少不劣于华法林，且具有良好的安全性和使用方便等特点，可以优先于华法林使用。 自体主动脉瓣狭窄、关闭不全、三尖瓣关闭不全、二尖瓣关闭不全患者合并心房颤动亦可应用NOACs。心脏人工机械瓣膜和中、重度风湿性二尖瓣狭窄心房颤动患者禁用NOACs。心房颤动合并瓣膜病变患者使用NOACs的适应证与禁忌证见表 5-5。 表 5-5 心房颤动合并瓣膜病变患者使用 NOACs 的适应证与禁忌证 2. NOACs原则上不可用于严重肾功能不全的患者。 （三）起始用药和剂量选择1. 所有患者在开始服用NOACs之前，都应进行栓塞风险CHA2DS2-VASc评分及出血风险因素评估。 2. 根据患者的具体情况确定是否使用NOACs及种类。要按照我国国家食品药品监督管理局批准的适应证使用。应给患者建立服药卡片，以利抗凝管理。 3. 用药前应进行必要的检查，特别是血常规、凝血指标和肝肾功能。计算肌酐清除率。 4. 应使用NOACs在心房颤动抗凝临床试验中所证实的有效剂量：达比加群每次150mg，每天2次或每次110mg，每天2次；利伐沙班每次20mg，每天1次；阿派沙班每次5mg，每天2次。艾多沙班每次60mg，每天1次。 5. 以下情况应考虑使用低剂量 （1）对于高龄（＞80岁），或肌酐清除率30～49ml/min，或出血风险高，或同时使用有相互作用的药物（如维拉帕米）者，达比加群应使用每次110mg，每天2次。 （2）对于肌酐清除率30～49ml/min，或出血评分高者，利伐沙班应使用每次15mg，每天1次。 （3）对于肌酐清除率30～50ml/min 、体重≤60kg 、合用强P糖蛋白（P-glycoprotein，P-gp）抑制剂者，艾多沙班应使用每次 30mg，每天1次。 （4） 其他出血高危的患者。 （5） 因病情需要联合抗血小板药物治疗的患者。 （四）与其他抗凝药的桥接或转换使用普通肝素抗凝的患者，可在停用肝素后立即使用NOACs，肾功能不好者可延迟数小时。使用低分子量肝素者，可在下次应该用药时换用NOACs。使用华法林抗凝治疗的患者，停用华法林后，若INR＜2.0，可立即换用NOACs；INR 2.0～2.5之间，最好第2天给药；INR＞2.5，应监测INR变化，待INR＜2.5后按上述办法换药。使用口服抗血小板药物者，可直接换用NOACs。 （五）用药依从性和随访监测1. NOACs半衰期短，用药后12～24小时作用即可消失，因此必须保证患者服药的依从性，以免因药效下降而发生血栓栓塞。应进行适当的宣教，加强患者及其亲友对按时服药重要性的认识。 2. 如果发生漏服，对于每天2次用药的药物，在漏服6小时以内，应该补服前次漏服的剂量；对于高脑卒中风险和低出血风险的患者，补服药物可延长至下次计划服药时间。对于每天1次用药的药物，在漏服12小时以内，应该补服前次漏服的剂量；对于高脑卒中风险的患者，超过12小时也可补服。 3. 如果忘记是否已经服用，对于每天1次用药的药物，若出血风险较低或栓塞风险较高（CHA2DS2-VASc≥3）者，可再服1次，以后按正常服用；若出血风险较高或栓塞风险较低(CHA2DS2-VASc≤2)者，可下次按正常服用。对于每天2次用药的药物，下次按常规时间和剂量服用。 4. 如果不慎服用了2倍的剂量，对于每天1次用药的药物可按原计划在24小时后继续服用原剂量；对于每天2次用药的药物，停服1次，在24小时后开始按原剂量服用。 5. 怀疑药物过量时[患者服用过高剂量，或合并减缓药物代谢的疾病（如急性肾功能不全），或服用已知与目前服用药物存在相互叠加作用的药物]，凝血试验有助于确定药物过量的程度和潜在出血风险。正常的活化部分凝血活酶时间 （activated prothrombin time，APTT），可排除高浓度的达比加群；正常的凝血酶原时间（prothrombin time，PT）也可排除极高浓度的利伐沙班和艾多沙班。但这些常规凝血试验并不适用于对这些高血药浓度药物的定量检测。考虑到NOACs 相对较短的血浆半衰期，在无出血的情况下，大部分病例可采取等待观察的方法。对新近发生的急性药物过量（尤其是≤2小时），应用活性炭（成人标准使用剂量30～50g）有助于减少吸收，任何NOACs过量均可考虑使用。如药物过量伴出血，见第六章非维生素 K 拮抗剂口服抗凝药第六小节“出血的处理”。 6. 服用 NOACs 不需要常规进行有关凝血的化验检查，但若发生严重出血、血栓事件，需要急诊手术，肝肾功能不全，怀疑药物相互作用或过量服用时，可进行相应检测。服用达比加群者，APTT＞2倍正常上限，说明出血风险增加。 7. 需对服用新型口服抗凝药物患者进行定期随访，至少每3个月1 次。每次随访应了解是否有血栓栓塞和出血事件、药物不良反应、用药依从性和合并用药。 8. 对于肾功能正常者每年进行1次血常规和肝肾功能检查，如果肾功能受损[肌酐清除率（creatinine clearance，CrCl）≤60ml/min]，监测频率应该增加（例如，通过将CrCl除以10即得到肾功能监测的最小频率，以月为单位）。对于有额外危险因素的患者（如高龄、虚弱、多重合并症等），肾功能监测频率亦应增加。根据肾功能改变对剂量做相应调整。对于使用达比加群或艾多沙班的患者，由于其主要通过肾脏清除，监测肾功能尤为重要。急性疾病（如感染、急性心力衰竭等）对肾功能常会有短暂影响，在这种情况下应重新评估肾功能。 （六）出血的处理应用 NOACs 时出血的处理见图 5-1。 图 5-1 服用 NOACs 患者发生出血的管理 PCC：prothrombin complex concentrates，凝血酶原复合物；aPCC：activated prothrombin complex concentrates，活化凝血酶原复合物。   |
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