【原】COVID-19患者的抗衰老治疗

患者年龄较大与COVID-19严重性和死亡率增高相关。目前尚不清楚这是由于先前存在的年龄相关健康状况还是年龄本身的影响。美国明尼苏达大学的Camell等研究表明，细胞衰老（生物衰老的标志）会导致感染小鼠肝炎病毒（mouse hepatitis virus, MHV）的老年小鼠死亡。与人类COVID-19的研究结果相似，他们发现感染MHV的老年小鼠（而非年轻小鼠）会迅速死于病毒感染。他们证明，去除衰老细胞（抗衰老剂）的治疗可以显著提高老年小鼠的存活率。这些发现解释了年龄对COVID-19严重性的影响，并有力地支持了针对老年SARS-CoV-2感染者衰老的药物试验。

衰老是一种由慢性细胞应激或损伤引起的肿瘤抑制、非增殖状态，衰老细胞随着年龄的增长而累积。细胞衰老被认为是年龄相关功能障碍、发病以及疾病恶化（如糖尿病和动脉粥样硬化）的主要生物学驱动因素。这些促衰老作用在很大程度上是由于一种复杂的分泌组，其中含有炎性细胞因子和趋化因子、血管生成生长因子和组织重塑金属蛋白酶，统称为衰老相关分泌表型（senescence-associated secretory phenotype, SASP）。尽管在急性应激或损伤下有益，但老年人衰老细胞积累导致的持续性SASP会导致慢性炎症。这种“炎症”可能是多种年龄相关疾病的致病因素。将衰老细胞移植到年轻小鼠体内会诱发一系列与年龄相关的疾病，而从老年小鼠体内移除衰老细胞则可以改善多器官系统的健康并延长寿命。

为什么衰老细胞在诸如COVID-19这样的传染病中是有害的？Camell等表明，在体外，衰老的人类细胞暴露于病原体相关的脂多糖（lipopolysaccharide, LPS）和SARS-CoV-2棘突蛋白的S1亚基（介导细胞进入）导致衰老标记物和SASP的表达增加。同样，MHV感染的老年小鼠表现出细胞衰老和SASP因子增加，这表明由于细胞衰老，病原体暴露可放大有害炎症（见图1）。这些发现有助于理解病毒感染在驱动产生SASP的衰老细胞形成中的作用。值得注意的是，SASP因子，特别是白细胞介素-1a（IL-1a）可降低干扰素诱导的反式膜蛋白（interferon-induced transmembrane proteins, IFITM）的表达，IFITM是抗病毒的第一道防线，并可增加SARS-CoV-2进入受体血管紧张素转换酶2（ACE2）和非衰老细胞中共受体跨膜蛋白酶丝氨酸2（TMPRSS2）的表达。因此，SASP分泌除了增加炎症和组织损伤外，还使邻近细胞易于受到更高的病毒感染和较差的先天性病毒反应。

图1 细胞衰老放大有害炎症

从这些发现可以推断，衰老细胞负荷越高，SARS-CoV-2感染导致严重COVID-19的可能性越大。老年人（>70岁）和患有慢性疾病（如肥胖和糖尿病）的人已经有大量的衰老细胞和高水平的炎症，最有可能出现严重COVID-19。感染产生的额外“推力”可能会增加衰老细胞的负担，并将衰老细胞推到一个阈值以上，导致高度破坏性炎症。SASP的关键因素也是与严重COVID-19中发生的致命细胞因子风暴最相关的因素。这种炎症可能激活补体和凝血级联反应，可能导致严重COVID-19血栓性事件的高发生率，并导致中性粒细胞和自然杀伤（natural killer, NK）细胞过度募集到肺部，导致急性呼吸窘迫综合征（acute respiratory distress syndrome, ARDS）。

为了测试衰老细胞是否直接导致冠状病毒死亡，Camell等通过衰老特异性caspase（半胱氨酸蛋白酶）表达诱导细胞凋亡，或用抗衰老药物非瑟酮（fisetin），或达沙替尼（dasatinib）和槲皮素（quercetin）联合治疗，从感染小鼠中去除衰老细胞。与对照组相比，所有方法都大大提高了生存率。此外，接受治疗的幸存者表现出改善的抗病毒反应；这可能仅仅是因为小鼠存活的时间足够长，能够产生完全的适应性免疫反应，但也可能反映出免疫系统通过去除衰老的免疫细胞而部分恢复活力。

抗衰老药物在治疗COVID-19患者，特别是老年患者方面有着巨大的前景。非瑟酮目前正在临床试验中，用于临床上易感染COVID-19的成年人。此外，抗衰老疗法在急性感染期之后也有潜力。据报道，在短期达沙替尼联合槲皮素治疗后，特发性肺纤维化患者的身体功能得到改善。因此，患有肺纤维化和呼吸困难的“Long COVID”患者可能受益于抗衰老治疗。

除抗衰老药外，其他可改变衰老细胞行为的药物也可用于COVID-19的预防和治疗。哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin, mTOR）抑制剂可作为多效性“geroprotectors”抑制剂，抑制衰老和SASP，增强抗病毒基因表达，改善适应性免疫反应。在给予胃食管反流保护的低剂量下，65~85岁的老年人（包括糖尿病、哮喘和心血管疾病患者）对mTOR抑制剂的耐受性良好。

即使接种疫苗提供了保护作用，但COVID-19对于脆弱的老年人和健康状况不佳的人仍特别危险。该研究结果有力地支持了靶向COVID-19患者衰老细胞的治疗试验，以提高对传染病的抵抗力和从COVID-19中恢复，因为如果不加以控制，将导致COVID-19幸存者的生活质量低下和持续的健康不佳。

参考文献：Cox LS, Lord JM. Targeting aging cells improves survival[J]. Science,2021,373:281-282.