跌宕三十年，干细胞疗法的“前世今生”

昵称30265258 2021-11-03

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近日，世界顶级药企福泰制药（Vertex）发布了关于同种异体干细胞疗法VX-880治疗I型糖尿病的最新临床实验数据，在接受VX-880治疗的第90天，患者的胰岛素生成功能恢复，每日胰岛素需求量减少91％，同时血糖控制得到显著改善，耐受性良好，这是首次证明干细胞疗法可以恢复1型糖尿病患者的胰岛细胞功能。

这一新临床研究成果重燃了人们对于干细胞疗法的期望，面对如今没有一款干细胞疗法获FDA批准的现状，福泰制药能否在干细胞领域拔得头筹？干细胞疗法又能否真正为人类所用，造福更多患者呢？

Vertex宣布第1/2期临床试验中第一位患者的数据

带着光环“出生”—承载无限希望

干细胞是一类具有自我更新和多向分化潜能的细胞群体，主要来源于脐带血、骨髓、外周血、胚胎及牙髓等，可以进一步分化成为多种类型的细胞，构成机体各种复杂的组织和器官。

从 1968 年，造血干细胞被应用于第一例骨髓移植手术开始，干细胞医疗技术应用便开始快速发展，1998年，美国科学家发现了可以分离、在体外培养的人类胚胎干细胞（ES），但伦理问题一度受到质疑，1999 年，干细胞疗法因其光明治疗前景被 Science 列为当年十大科学成就之首，随后在2006年，日本京都大学教授山中伸弥首次通过基因技术得到了诱导性多能干细胞（iPSC），不仅有望避开伦理问题，还因此获得了诺贝尔奖。

自此，干细胞逐步成为了生物医学领域的一大热点，无数国内外的科学家争先恐后地在医学各个领域研究干细胞的生理机制和应用前景。

干细胞疗法简单示意图

目前，干细胞被分为胚胎干细胞、成体干细胞以及iPS干细胞。其中，胚胎干细胞来源于早期胚胎，具有很强的增值能力、分化能力，但是面临着一系列伦理问题，各国政府对相关研究的规定和政策一直起起伏伏。此外，来源于异体会产生很大的排异反应，细胞系在传代培养的过程中有些形状会发生改变。

成人干细胞较为容易获取，不存在伦理问题，也不存在组织相容性，理论上致瘤风险很低。只是，成体干细胞的分离和体外培养目前尚未全部解决，在一些遗传缺陷疾病中，遗传错误可能会出现在病人中，这样的干细胞并不适合移植。

而自iPS干细胞发现以来，由于其在干细胞中独特的优势，使其立刻成为干细胞领域研究的热点。基因重编后产生的iPS干细胞虽然避免了伦理学问题，也不存在组织相容性问题，但重编效率低下并且存在诱导突变的可能，依然是困扰着科学家的难题。

从现状来看，干细胞治疗技术并不成熟，但是由于其具有自我更新能力、多向分化潜能和高度增殖能力等多种生物学特性，被人们寄予了极高的治疗期望，已经在代谢性疾病、免疫系统疾病、脑神经疾病、神经变性疾病、恶性肿瘤、消化器官疾病等多个疾病领域启动了临床研究。

乱象丛生—无序的“造神运动”

干细胞的“万能”虽然驱动了科研界与医药界对其孜孜不倦的研究，但是却也成为了不良商家与企业赚钱的噱头。曾经在国内，“10万元一针干细胞注射”的骗局、从三甲医院到美容院、小诊所所谓干细胞治疗中心的泛滥，都让人们对干细胞疗法失去了信心。

国际顶刊《自然》曾经两次报道中国的干细胞乱象，在中国卫生部加大力度禁止临床使用未经批准的干细胞治疗三个月后，其一项调查显示，国内的一些企业或者诊所仍在向患者收取数千美元的治疗费用，这些诊所在网站推广治疗帕金森病、糖尿病和自闭症等严重疾病，并吸引数以千计的海外医疗游客。

DOI：https:///10.1038/484149a

甚至在2012年，全国政协委员、辽宁省糖尿病治疗中心院长冯世良在全国两会的提案中，引用一首打油诗来描绘干细胞行业的管理问题：“科技部门奋力抢跑'鼓励干’，卫生部门紧闭双眼'不让干’，药监部门眼盯美国'看着干’，学者专家崇尚信仰'大胆干’，企业老板趋利避害'晕着干’，医疗机构追名逐利'偷着干’，美容机构胡说八道'忽悠干’，数万患者被做白鼠'花钱干’。”

至此，国家卫生部和药监总局对干细胞药物研发由规范整顿变为全面叫停，2004-2012年间药监局受理的10项干细胞新药注册申请全部被清零，干细胞药物开发回到原点。

重启新生—人类医疗史上的第三次革命

即使乱象丛生，依然无法阻挡人们对于干细胞疗法的研究热情，除了规范与监管政策的出台外，从2015年至今，国家各部委也相继出台了一系列支持干细胞技术研发与转化的政策及技术指导文件，旨在推动干细胞技术研发及临床转化。

2015年，我国首个针对干细胞临床研究进行管理的规范性文件《关于开展干细胞临床研究机构备案工作的通知》出台；

2017年，发改委发布《“十三五”生物产业发展规划》，指出要发展干细胞和CAR-T细胞免疫疗法等生物治疗产品；同时，《“十三五”卫生与健康科技创新专项规划》也明确要求加强干细胞和再生医学、免疫治疗、基因治疗、细胞治疗等关键技术研究；

2018年，国家知识产权局发布《知识产权重点支持产业目录（2018年本）》，将干细胞与再生医学、免疫治疗、细胞治疗等明确列为国家重点发展和亟需知识产权支持的重点产业之一；

而到了2020年，科技部发布了《科技部关于发布国家重点研发计划“干细胞及转化研究”等重点专项2020年度项目申报指南的通知》，其国拨总经费达 2.40亿元。与此同时，国家药品监督管理局药品审评中心组织起草了《人源性干细胞及其衍生细胞治疗产品临床试验技术指导原则（征求意见稿）》，以期为药品研发注册申请人及开展药物临床试验的研究者提供更具针对性的建议和指南。

有了政策加持，干细胞研究显现出光明的前景，其相关临床试验如雨后春笋般呈现欣欣向荣之势。根据汉氏联合汇总的2021年国内干细胞临床研发发展现状数据，截止目前，我国已经有18款干细胞新药申请获得临床批件，国内已批准成立的干细胞临床研究备案机构129家，通过审批备案的干细胞临床研究项目已达66项。

其中，天津昂赛从2004年成立之时便从事干细胞药物研发，其用于治疗急性呼吸窘迫综合征和慢加急性（亚急性）肝衰竭的注射用间充质干细胞已进入IND阶段；此外，汉氏联合集团共有6个干细胞新药临床试验获批，其中一个新药“高活性人脐带间充质干细胞注射液”I/IIa期临床试验获得法国药监局（ANSM）签发许可，用于治疗“重度下肢缺血”；而北京三有利和泽生物科技有限公司申报的“人牙髓间充质干细胞注射液”治疗牙周炎也已获得CDE临床试验默示许可，如此可见，国内干细胞疗法正大步向前快速发展着。

而纵观全球，截至2020年9月, 美国ClinicalTrials网站注册干细胞相关临床研究8100余项, 其中美国4026例, 欧洲1923例, 中国657例，仅次于美国和欧洲各国。在国外，根据不完全统计，已经有18款干细胞疗法获批上市，其中符合药品定义的有10款。而国外目前正潜心于干细胞疗法的公司，依旧如潮水般涌入，包括Mesoblast（MESO）、Osiris（OSIR）、Pluristem（PSTI）、Athersys（ATHX）、Vericel（VCEL）、BrainStorm（BCLI）、FCB-pharmicell、medipost、anterogen等。