|
KRAS是第一个被发现的人类肿瘤基因，它属于RAS超蛋白家族。RAS基因家族与人类肿瘤相关的基因有三种——HRAS、KRAS和NRAS。但由于 KRAS蛋白体积小，表面光滑——就像一个闪亮光滑的球，蛋白质结构缺乏传统的小分子药物可结合的“深囊”结构，曾经被认为是“不可成药”的。据2020年数据统计，我国NSCLC突变阳性患者中KRAS G12C突变阳性患者占总人数接近3%，在结直肠癌（CRC）中的发生率约为 60%。  Adagrasib NSCLC、CRC数据 接连曝阳，联合用药DCR双双100% Adagrasib（MRTX849）是一款具有高度特异性的强力口服KRAS G12C抑制剂，经过优化设计具有持久的靶点抑制能力。Adagrasib具有长达24小时的半衰期和广泛的组织分布，而且能够穿过血脑屏障，有助于最大限度地发挥药物效力。 一线联合治疗NSCLC患者，DCR 100%！ 2021年6月1日，FDA授予Adagrasib（MRTX849）突破性疗法认定，用于治疗携带KRAS G12C突变的经治非小细胞肺癌患者。 2021年11月8日，据Mirati公司2021年第三季度财报来看。该公司公布了KRAS G12C抑制剂adagrasib与抗PD-1抗体pembrolizumab联用，一线治疗携带KRAS G12C突变的NSCLC患者的1b期临床试验初步结果。 结果显示，在7名能够接受疗效评估的患者中，这一组合疗法疾病控制率（DCR）可以达到100%！并有4名患者获得确认部分缓解，另有一名患者的肿瘤缩小49%，在未获得确认之前选择接受手术切除肿瘤。7名患者的肿瘤缩小幅度为37%~92%。中位随访时间为9.9个月时，7名患者中5名仍然在接受治疗。据观察，除原发肺癌肿瘤缩小外，患者脑转也得到了较好抑制！  联合用药攻克结直肠癌，DCR达100%！ 约3%的肠癌患者伴有KRAS突变，尤其在KRAS G12C的CRC（结直肠癌）中，Adagrasib单药显示出良好的临床活性，反应率达22%，DCR达87%；Adagrasib+西妥昔单抗数据也令人鼓舞，缓解率达43%，DCR达100%！此外，根据研究结果数据Adagrasib+西妥昔单抗联合治疗的疗效更好于Adagrasib单药治疗，并且安全性更优。 KRYSTAL-1 (NCT03785249) 是一项多队列Ⅰ/Ⅱ期研究，旨在评估KRAS G12C抑制剂Adagrasib在KRAS G12C突变晚期实体瘤患者中的临床疗效。在2021年ESMO大会上，公布了其最新结果。 研究最终入组78例KRAS G12C突变晚期CRC患者。46 例患者入组Adagrasib单药 600 mg BID队列（Ⅰ/Ⅰb期，n=2；Ⅱ期，n=44）；32例患者入组Adagrasib 600 mg BID +西妥昔单抗联合治疗队列（1b期，n=32；西妥昔单抗首剂为400 mg/m2，其后给予250 mg/m2 QW或500 mg/m2 Q2W）。 Adagrasib单药 Adagrasib单药治疗组中位随访时间8.9个月。在45例可评估患者中，缓解率(ORR)为 22%，包括1例仍在研究中的未经证实的部分缓解（PR） 患者；疾病控制率（DCR）为 87% 。  中位持续缓解时间（DoR）为4.2个月；中位无进展生存（PFS）为5.6个月（95%CI 4.1~8.3），6个月的PFS率为42%。  91%的患者发生治疗相关不良事件（TRAE），30%发生3/4级TRAE，未出现5级TRAE，未发生因TRAE导致的停药。 Adagrasib联合西妥昔单抗,DCR可100%! Adagrasib+西妥昔单抗联合治疗组，在28例可评估的患者中，ORR为43%，包括2例未确认的PR；疾病稳定（SD）率为57%；DCR为100%；中位缓解时间（DoR)为1.3个月。  照亮夜幕的第一颗星——AMG-510 单药＆联合数据依旧精彩！ 早在2018年8月，该药物在 ClinicalTrials 注册了临床 I 期试验（NCT03600883），不到一年时间就获得良好结果，先后在 2019 年的美国癌症研究协会年会（AACR）及美国临床肿瘤年会（ASCO）上披露了可喜数据；2019 年 5 月 1 日和 2019 年 5 月 23 日分别获得 FDA 批准治疗非小细胞肺癌（NSCLC）和结直肠癌（CRC）的孤儿药资格；2020年3月9日，CDE（国家药监局）官网更新，安进公司研发的KRAS G12C抑制剂AMG 510临床申请获药审中心承办；在2020年12月9号，AMG510 2线治疗KRAS G12C突变NSCLC获得FDA突破疗法认定，并且在当月16号递交了上市申请。 2021年5月29日，Sotorasib（AMG-510，商品名：Lumakras）获得FDA加速批准上市用于治疗至少经过一次系统治疗的KRAS G12c突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者。这是全球首款针对KRAS的靶向药,具有里程碑式的意义！ 获批是基于CodeBreak 100研究数据。在2021年ASCO大会中最新数据显示，中位随访12.2个月后，在纳入有效性分析的124例既往接受过化疗和/或免疫疗法疾病进展KRASG12C突变NSCLC患者中，共有46例受试者达到确证的缓解，包括3例完全缓解和43例部分缓解，sotorasib组患者达到了37.1%的客观缓解率（ORR）。客观缓解中位时间为1.4个月，中位缓解持续时间为11.1个月，43%产生应答的患者接受继续治疗并且疾病未发生进展。疾病控制率为80.6%，中位无进展生存期（PFS）为6.8个月。  Sotorasib联合曲美替尼，DCR可达86.7%！ 该研究共纳入了三组患者，共41名。 其中，在非小细胞肺癌（NSCLC）患者组中，有3例患者使用过KRAS G12C抑制剂。Sotorasib 960mg/bid，曲美替尼2mg/bid。在中位随访时间11月期间，客观有效率(ORR)为20.0%，疾病控制率（DCR）可达到86.7%，中位无进展生存期（PFS）为4.2月。  在结直肠癌患者组中，Sotorasib 表现也十分出色！在中位随访时间7.1个月中，其客观有效率（ORR）11.1%，疾病控制率（DCR）可达到83.3%，据数据显示，有7名先前接受过抑制剂治疗的患者，其客观有效率（ORR）14.3%，疾病控制率（DCR）也可达85.7%！其联合效力，不容小觑！  在中位随访时间7.1个月中，中位无进展生存期（PFS）达到4.2月。  Sotorasib联合阿法替尼，DCR达75.8%！ 研究共纳入了33例经治的KRAS G12C突变晚期NSCLC患者，并将之分为两个队伍： （1）在队列一中，共有10例患者，其中4例使用过Sotorasib，患者服用Sotorasib 960mg/bid与阿法替尼20mg/bid； （2）在队列二中，共有23例患者，其中1例使用过Sotorasib，每名患者服用Sotorasib 960mg/bid，阿法替尼30mg/bid。 实验结果：在队列一中，患者的客观有效率（ORR）为34.8%，疾病控制率（DCR）可达到78.3%；在队列二中，患者的客观有效率（ORR）20%，疾病控制率（DCR）可达到70%。  在中位随访5.4个月中，仍有11例患者留在组内，其中9名患者已经超过半年。整体客观有效率30.3%，疾病控制率（DCR）75.8%，中位无进展生存期（PFS）4.1月。  在实验过程中，队列一出现3级不良反应比例为30%，没有4级不良反应，TRAE为90%；队列二中，3级不良反应比例35%，4级不良反应9%，TRAE为83%，其中1例患者因不良反应死亡，11例（48%）患者减量，4例患者永久停药。 属于KRAS G12C的星辰大海， 未来可期！ 10 月 27 日，NMPA受理了泽璟制药自主研发的 ZG19018 片用于治疗携带 KRAS G12C 突变的晚期实体瘤的临床试验申请。据统计在国内，共 11 家企业在竞争该靶点。 声明：本资料中涉及的信息仅供参考，请遵从医生或其他医疗卫生专业人士的意见或指导。 本文版权归找药宝典所有，任何个人或机构转载需获得找药宝典授权，在授权范围内使用，并标注来源“找药宝典”。 媒体合作请联系：qinlaodehaqian |
|
|
