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1. 前言 胰岛素的发现与临床应用是糖尿病治疗史上的一大突破，迄今为止，胰岛素仍是最强有效的降糖药物。胰岛素的研发经历了两次重大飞跃：第一次飞跃是从动物胰岛素到基因重组人胰岛素，基因重组人胰岛素大大减少了动物胰岛素治疗产生的过敏、免疫性胰岛素抵抗等不良反应；第二次飞跃是从基因重组人胰岛素到胰岛素类似物，胰岛素类似物通过修饰胰岛素肽链(改变氨基酸类型和顺序等)改变其理化特征，使其药代动力学特点更接近生理性胰岛素分泌模式，临床应用可减少低血糖发生率。胰岛素类似物分为速效、长效和预混胰岛素类似物。速效胰岛素类似物模拟餐时胰岛素分泌，在控制餐后血糖和减少低血糖风险等方面优于重组人胰岛素，而且餐前即刻注射更为方便，有助于提高糖尿病患者治疗的依从性。为了指导临床医生全面认识和合理使用速效胰岛素类似物，现就速效胰岛素类似物的临床应用给出指导意见。 2 餐时胰岛素的作用 正常胰岛素分泌包括基础状态分泌和刺激(进餐)后分泌两种状态，即基础胰岛素与餐时胰岛素分泌。正常人基础胰岛素持续分泌，每小时分泌约1IU，每天总量约24IU；餐时胰岛素主要是在外源性刺激后(主要是进食)分泌，每天总量也约24IU。在维持血糖稳态的生理过程中，基础胰岛素的主要作用是调节空腹和餐前血糖水平，餐时胰岛素的主要作用是控制餐后血糖。餐时胰岛素分为早相(第一时相)和晚相(第二时相)分泌，早相胰岛素分泌的速度和分泌量是决定餐后血糖升高幅度和持续时间的主要因素。在2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)早期阶段，胰岛素早相分泌减少，伴有胰岛素晚相分泌代偿性增加且分泌高峰后移。随着糖尿病病情进展，胰岛素早相分泌进一步减少，甚至消失，而晚相分泌峰值也逐渐下降，最后胰岛素基础分泌逐渐减少。胰岛素早相分泌异常是T2DM发生过程中胰岛素分泌缺陷的早期表现，也是造成餐后高血糖的主要原因，并持续糖尿病整个病程，而餐后高血糖是全因死亡和心血管死亡的独立危险因素。控制餐后血糖不仅有助于糖尿病患者糖化血红蛋白(hemoglobin A1c，HbA1c)达标，而且与改善多种心血管疾病危险因素有关。因此，通过补充餐时胰岛素来控制餐后血糖是胰岛素治疗糖尿病的重要组成部分。 国际糖尿病联盟(International Diabetes Federation，IDF)关于餐后高血糖的处理指南和《中国2型糖尿病患者餐后高血糖管理专家共识》建议，短效人胰岛素和速效胰岛素类似物均可用于补充餐时胰岛素的不足以控制餐后高血糖。但速效胰岛素类似物起效、达峰、峰效时间更合理，更好控制餐后血糖的同时引起低血糖的风险更低。此外，注射时间更灵活，可在进餐前或餐后追加使用，显著提高患者的治疗依从性。 3 速效胰岛素类似物的结构、分类与药代/药效动力学特点 天然人胰岛素由含21个氨基酸的A链和30个氨基酸的B链构成，其中B链的20～29位氨基酸是两个胰岛素分子相互作用形成双聚体，进而形成六聚体的重要区域。速效胰岛素类似物的结构基础在于修改影响与胰岛素六聚体形成相关的氨基酸类型或附加离子，使之不易形成稳定的六聚体，注射到皮下后可快速解离为单体迅速吸收入血而发挥作用。目前速效胰岛素类似物主要有赖脯胰岛素、门冬胰岛素和谷赖胰岛素。赖脯胰岛素结构改变是将胰岛素B链第28位脯氨酸与第29位赖氨酸互换；门冬胰岛素则是将胰岛素B链第28位脯氨酸用天门冬氨酸替代；谷赖胰岛素是将胰岛素B链第3位天门冬氨酸用赖氨酸替代，B链第29位的赖氨酸用谷氨酸替代。赖脯胰岛素和门冬胰岛素均为替换B链第28位的氨基酸使其注射后更易于在皮下形成单体，而溶液配方中均需加入的锌离子使赖脯胰岛素和门冬胰岛素注射后易形成稳定的六聚体，减慢其解离为单体的时间，延迟吸收和作用；谷赖胰岛素溶液中未添加锌离子，其无锌的结构使其更快地解离为单体分子，更快吸收进入血循环[6,7]。三种速效胰岛素类似物的结构及作用特点见表1。 4 速效胰岛素类似物的临床应用 速效胰岛素类似物常与基础胰岛素联合使用，较少单独三餐前皮下注射，除非患者空腹血糖不高而餐后血糖明显升高，而且必须使用胰岛素治疗，如妊娠糖尿病患者或严重肝肾功能异常的糖尿病患者。此外，胰岛素泵只能采用速效胰岛素类似物或短效胰岛素；速效胰岛素类似物静脉使用没有优势，故不推荐。 三种速效胰岛素类似物在药代动力学和药效学方面有一定的差别，但对餐后血糖的总体控制、严重低血糖发生率等的影响没有显著差别。三种速效胰岛素类似物在胰岛素泵中的应用优势类似。 4.1 速效胰岛素类似物在不同治疗方案中的应用 4.1.1 基础-餐时胰岛素治疗方案 速效胰岛素类似物作为餐时胰岛素应用于基础-餐时方案时，能有效控制血糖，减少血糖波动和低血糖风险，且注射方式灵活。 速效胰岛素类似物较重组人胰岛素可较好地改善1型糖尿病(type 1 diabetes mellitus，T1DM)患者HbA1c水平，且低血糖发生率更低或相似，尤其严重低血糖发生率较低。两项随机对照临床研究结果显示，速效胰岛素类似物比重组人胰岛素更显著地改善HbA1c水平和8点血糖谱，并且低血糖风险低。荟萃分析结果显示，对于T2DM患者，速效胰岛素类似物(包括门冬胰岛素、赖脯胰岛素和谷赖胰岛素)较重组人胰岛素在基础-餐时治疗方案中对HbA1c和餐后血糖的改善更显著，但严重低血糖发生风险无减少。另一项荟萃分析结果显示，在T1DM和T2DM患者中，门冬胰岛素与重组人胰岛素相比能更好地改善HbA1c水平，且餐后血糖水平降幅更大，夜间低血糖发生率更低。4项随机对照研究的合并分析结果显示，先前口服降糖药物治疗血糖控制不佳的T2DM患者，使用甘精胰岛素联合1针谷赖胰岛素治疗可显著降低患者的HbA1c和餐后血糖水平，同时提高患者HbA1c<7%的达标率。876例T2DM患者随机接受谷赖胰岛素联合中效胰岛素或重组人胰岛素联合中效胰岛素治疗26周，结果显示谷赖胰岛素组对每日7点血糖谱的控制情况均优于重组人胰岛素组，两种治疗方案低血糖发生率及对体重的影响相似。中国一项针对血糖控制不佳的住院T2DM患者的随机、对照研究[16]显示，较重组人胰岛素联合中性精蛋白锌胰岛(neutral protamine hagedorn，NPH)，门冬胰岛素联合地特胰岛素治疗的全天8点血糖谱更平稳，总体低血糖事件(降低61.5%)和日间低血糖事件(降低60.5%)的发生率均更低。在肥胖T2DM患者中进行的两项随机交叉研究结果显示，与其他速效胰岛素类似物相比，谷赖胰岛素对餐后血糖波动的改善更显著。 4.1.2 胰岛素泵治疗方案 三种速效胰岛素类似物均可用于胰岛素泵，即持续皮下胰岛素输注(continuous subcutaneous insulin infusion，CSII)的治疗，该方案能更好地模拟基础和餐时生理性胰岛素分泌，有效控制餐后血糖同时减少低血糖发生，使患者具有更佳的血糖谱。 一项纳入68项随机对照临床研究数据(包括11项儿童和青少年临床研究)的荟萃分析结果显示，对于使用CSII治疗的T1DM患者，速效胰岛素类似物较人胰岛素低血糖风险更小。在T1DM患者中进行的随机对照研究显示，三种速效胰岛素类似物在CSII治疗中的疗效和安全性无显著差异。 4.2 速效胰岛素类似物在特殊人群中的应用 三种速效胰岛素类似物在妊娠高血糖、儿童和青少年糖尿病患者的适应证有所不同。 4.2.1 妊娠高血糖 门冬胰岛素已被中国食品药品监督管理局(China Food and Drug Administration，CFDA)批准可以在妊娠期间使用；CFDA暂未批准赖脯胰岛素和谷赖胰岛素用于治疗妊娠高血糖患者。 一项多国、多中心、随机对照研究结果发现，门冬胰岛素与重组人胰岛素的整体控糖效果类似，但门冬胰岛素能更好地控制餐后血糖，且有减少严重低血糖发生风险的趋势；并且与重组人胰岛素相比，经门冬胰岛素治疗的患者具有胎儿死亡率和早产发生率降低的趋势，足月活产比例更高。 荟萃分析结果显示，妊娠糖尿病患者使用赖脯胰岛素较普通胰岛素治疗可降低新生儿黄疸风险和孕产妇严重低血糖风险，增加新生儿体重和高出生胎龄比例。美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration，FDA)已批准赖脯胰岛素用于治疗妊娠期糖尿病(B类药物)。有关谷赖胰岛素的临床研究和上市后监察安全性数据汇总结果显示，谷赖胰岛素治疗与妊娠相关并发症的发生风险或胎儿先天性畸形之间不存在因果关系。 4.2.2 儿童和青少年糖尿病 速效胰岛素类似物可用于儿童和青少年糖尿病患者：中国儿童及青少年糖尿病患者的胰岛素治疗指南建议赖脯胰岛素的使用年龄为12岁以上；门冬胰岛素已被CFDA批准可以用于2岁以上儿童及青少年糖尿病患者的治疗。欧盟医药管理局(European Medicines Agency，EMA)和FDA均已批准谷赖胰岛素用于治疗儿童和青少年糖尿病，CFDA尚未批准谷赖胰岛素用于该人群的适应证。 速效胰岛素类似物用于儿童及青少年糖尿病最大的优势是其注射时间灵活，可以餐前或餐后即刻注射，能够满足儿童糖尿病患者进食不规律的特点。国际儿童青少年糖尿病学会(InternationalSociety for Pediatric and Adolescent，ISPAD)指南推荐，儿童糖尿病患者常用的胰岛素治疗方案包括每日2次方案(短效胰岛素或速效胰岛素类似物与中效胰岛素联合，在早、晚餐前使用。适用于初诊和蜜月期的学龄儿童，在学校活动时不需额外注射胰岛素)、每日3次/多次方案(早餐前短效胰岛素或速效胰岛素类似物与中效胰岛素联合，晚餐前短效胰岛素或速效胰岛素类似物，睡前中效胰岛素)、基础-餐时方案和CSII治疗。 荟萃分析结果显示，在青少年T1DM患者中，赖脯胰岛素和重组人胰岛素降低HbA1c水平相当，但赖脯胰岛素治疗总体低血糖发生率较低。针对2.4～6.9岁儿童T1DM患者的研究结果显示，餐后注射门冬胰岛素和餐前30min注射重组人胰岛素，患者的血糖谱相似。一项在儿童及青少年T1DM患者中进行的多中心、随机对照开放研究比较了谷赖胰岛素和赖脯胰岛素的疗效。结果显示，治疗26周后，两组之间的HbA1c变化无明显差异；两组之间的总体低血糖和严重症状性低血糖发生率相似；两组的安全性指标包括不良事件的类型与发生频率、严重不良事件也相似。 CSII治疗可更好地模拟生理性胰岛素分泌，为儿童患者带来更多疗效及安全性获益。一项为期16周的开放平行对照研究，入组了298例病程超过1年的3～18岁T1DM患者，结果提示，在CSII治疗方案中，赖脯胰岛素和门冬胰岛素疗效相似。 4.2.3 老年糖尿病患者 老年糖尿病患者不能及时感知低血糖，容易发生严重低血糖，特别是无症状性低血糖发生风险显著增高。因此，老年糖尿病患者的血糖管理需要在控制高血糖的同时尽量避免低血糖的发生。 荟萃分析结果显示，在老年(≥65岁)和非老年T2DM患者中使用赖脯胰岛素同样安全有效。在180例中国老年(年龄60～95岁)T2DM患者中进行的随机对照研究，比较了门冬胰岛素与重组人胰岛素用于CSII的有效性和安全性。结果显示，门冬胰岛素组餐后血糖下降更明显，血糖达标时间更短，低血糖及夜间低血糖发生率更低。回顾性研究结果显示，与重组人胰岛素相比，平均年龄在61岁的T2DM患者使用谷赖胰岛素治疗3.5年后，微血管及大血管并发症风险更低。 4.2.4 肝、肾功能不全的糖尿病患者 糖尿病合并肾功能不全患者的胰岛素治疗应优先选择短效胰岛素或速效胰岛素类似物。在肝功能和肾功能正常及不同损害程度的T1DM患者中进行的药代动力学研究结果提示，肝、肾功能损害均不影响门冬胰岛素的药代动力学作用。对于严重肾功能不全患者[估算的肾小球滤过率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)在5.8～27.6ml/(min·1.73m2)，相当于慢性肾脏疾病分期的4～5期]，谷赖胰岛素比重组人胰岛素更安全。 糖尿病合并肝功能不全时常常表现为餐后血糖明显升高，但目前尚无肝功能不全时使用速效胰岛素类似物的临床经验和报道。 4.3 速效胰岛素类似物起始剂量及调整方法 正常人每日约分泌48IU的胰岛素，基础胰岛素和餐时胰岛素的分泌量各占50%。由于给药途径与生理胰岛素分泌的差异、残留胰岛功能的差别、病理生理状况的不同(如T2DM患者的胰岛素抵抗)、患者生活方式的差异(饮食量和食物种类、运动等)，以及伴随的其他疾病和药物(感染增加胰岛素抵抗、某些药物影响胰岛素降糖效果)等均可影响人体对胰岛素的需求。因此，胰岛素的治疗必须高度个体化，包括胰岛素初始剂量、分配和调整的个体化。 4.3.1 初始总剂量的估算 在保持相对恒定的饮食及活动量的情况下，可根据患者体重、病情、生理需要量等估算胰岛素的初始总剂量。如患者此前未接受过胰岛素治疗，可根据不同的糖尿病类型设定初始胰岛素治疗总剂量： T1DM患者：1日总量(IU)=体重(kg)×(0.4～0.5) T2DM患者：1日总量(IU)=体重(kg)×(0.5～1.0) 4.3.2 剂量分配 胰岛素初始剂量确定后，应根据不同的胰岛素治疗方案进行剂量分配(见表2)。 4.3.3 剂量调整 设定胰岛素初始剂量后，无论使用何种治疗方案，餐时胰岛素的剂量均应根据下次餐前或睡前血糖的水平进行调整(见表3)。一般先对最高餐前血糖值进行调整，每3～5天调整1次，每次调整1～2个注射时间点，每次调整胰岛素剂量为1～4IU，直至血糖达标。速效胰岛素类似物在胰岛素泵使用的具体剂量调整方法可参考《中国胰岛素泵治疗指南(2014年版)》。 4.3.4 血糖的监测频率及时间点 应用速效胰岛素类似物治疗同时注意加强血糖监测，患者在治疗初始阶段应每天监测血糖4～7次，建议同时监测三餐前和三餐后2h及睡前血糖，或监测三餐前和睡前血糖，也可监测空腹和三餐后2h血糖。根据餐前血糖(睡前)和/或餐后血糖调整上一餐前的胰岛素剂量。达到治疗目标后每日监测血糖2～4次。 5 总结 胰岛素是治疗糖尿病不可缺少的降糖药物。通过分子结构的改变，速效胰岛素类似物皮下注射可更好地模拟餐时胰岛素分泌模式，控制餐后血糖，减少低血糖发生风险，提高患者治疗依从性。速效胰岛素类似物可有效降低HbA1c，在基础-餐时治疗方案中具有安全、有效和方便的优势，为临床治疗提供了更好的选择。 速效胰岛素类似物在特殊人群中的疗效和安全性仍需要进行大规模、前瞻性的临床研究加以验证。 来源：药品评价. 2016（13） |
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