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随着免疫治疗时代的来临，PD-1/PD-L1抗体给无数的肿瘤患者带来了新的曙光！慢性乙型肝炎，作为一种由机体免疫介导的疾病，是否能够借助PD-1/PD-L1抗体实现机体免疫细胞由衰竭向丰沛的“惊天大逆转”，从而协助机体完成对HBV的清除，最终实现慢乙肝的治愈？在2021美国肝病研究学会（AASLD）年会上，北京大学第一医院王贵强教授将作为主要研究者做口头报告，汇报我国自主研发的PD-L1抗体ASC22 (Envafolimab）治疗慢乙肝核苷（酸）类似物（NA）经治患者的两项IIa/IIb期临床试验的数据。其中IIb期临床试验研究的中期数据引起大家的关注，因为无论在安全性还是疗效方面，均提示PD-L1抗体ASC22可能给慢乙肝的治愈带来希望。为此，本刊特邀王贵强教授针对ASC22的两项研究进行了独家专访。 王贵强教授：慢乙肝是一种免疫介导的疾病，它的发生发展、病毒的抑制以及HBsAg的清除都与机体免疫密切相关。慢性HBV感染中，T细胞衰竭是影响免疫耐受的重要因素，只有机体的免疫活化，发挥抗病毒作用，清除病毒感染的肝细胞，才能有效地控制疾病进展。现有的NA只是阻断了HBV复制的周期的一个环节，容易出现复发，可以说没有从根本上解决病毒清除的问题。因此，免疫治疗是慢乙肝治疗领域比较引人关注的一个方向。 程序性死亡受体-1（programmed cell death protein-1，PD-1/CD279）是重要的免疫检查点，通过与其两个配体PD-L1（B7-H1/CD274）和PD-L2（B7-DC/CD273）的作用而抑制T细胞的活化及细胞因子的产生，在维持机体的外周耐受上发挥至关重要的作用，同时可避免过度活跃的免疫应答导致过度的炎症反应和自身免疫性疾病。利用抗PD-1/PD-L1 的单克隆抗体阻断PD-1/PD-L1信号通路，在多种实体瘤中显示出卓越的抗肿瘤疗效。从慢乙肝的发病机制来看，通过不同途径阻断PD-1/PD-L1通路可以使耗竭的T淋巴细胞功能得到改善，实现慢性乙型肝炎的临床有效治愈。 王贵强教授：目前用于阻断PD-1/PD-L1通路的免疫检查点抑制剂种类很多，有分别针对PD-1、PD-L1、CTLA4的单克隆抗体。据悉，PD-1/PD-L1抗体目前用于慢乙肝临床试验的并不多，施贵宝公司的纳武利尤单抗（Nivolumab，PD-1抗体）曾进行过用于治疗慢乙肝的临床试验。同时，由歌礼制药发起、北京大学第一医院牵头的PD-L1单克隆抗体ASC22（恩沃利单抗，皮下注射）治疗慢乙肝的I期临床试验顺利完成了安全性、药物代谢、药物动力学等方面的测试。2020年7月，我们紧接着启动了ASC22在慢性乙肝患者中的多中心、II期临床试验，主要考察ASC22的安全性、耐受性、药代动力学以及在治疗慢乙肝患者中的疗效。 王贵强教授：我们在今年的AASLD年会上有两项研究入选大会口头报告，分别是ASC22治疗慢乙肝的IIa、IIb期临床研究的中期研究结果。首先开展的ASC22 IIa期临床试验是一项单剂量递增研究，我们采用了三种皮下给药剂量（0.3、1.0和2.5 mg/kg，每种剂量注射三例患者），进行了为期12周的随访，观察了ASC22对已接受核苷（酸）类似物治疗的慢性乙型肝炎患者的安全性和初步疗效。 该项研究数据显示，ASC22单次给药后随访12周，患者HBsAg呈现剂量依赖性下降趋势；2.5 mg/kg ASC22剂量组的3例患者中，其中1例患者在12周随访期间HBsAg最高降幅达1.2 log10 IU /mL（图1）；ASC22三个剂量组均显示出良好的安全性及耐受性，研究期间的不良反应均为1级。 图1.9例接受ASC22单药治疗的慢乙肝患者HBsAg较基线水平的最大变化 由于ASC22在IIa 期临床试验中取得了良好结果，我们紧接着又启动了IIb期研究。这是一项在中国进行的随机、单盲、安慰剂对照的多中心临床试验。研究纳入标准为：NA经治；HBV DNA<20 IU/mL、HBsAg<104 IU/mL；ALT≤2×正常上限值（ULN）、HBeAg阴性的慢乙肝患者。患者按照4:1的比例入组，分别接受ASC22（1 mg/kg或2.5 mg/kg，每2周给药1次）或安慰剂（对照组），联合NA治疗，试验疗程为24周。 我们在AASLD报道了中期的研究数据，入组患者试验组33例，对照组11例完成了24周治疗。完成治疗的试验组和对照组基线中位HBsAg水平（范围）分别为2.7（0.2~3.7）log10 IU/mL和2.7（1.0~3.6）log10 IU/mL。结果显示，两组第24周HBsAg与基线检查时的平均变化分别为-0.38 log10 IU/mL和0.00 log10 IU/mL。在基线HBsAg≤ 500 IU/mL的患者中，接受1 mg/kg ASC22+NAs（n=16）的患者与接受安慰剂+NAs的对照组患者相比，HBsAg降低更为显著（-0.70 log10 IU/mL vs. 0.00 log10 IU/mL，P<0.01）。在基线HBsAg≤ 500 IU/mL的患者中，试验组有7/16（44%）的患者HBsAg下降≥ 0.5 log10 IU/mL，而对照组无一例下降达到该水平；其中3/16（19%）的患者在第4周、第16周和第16周分别达到HBsAg检测不到（<0.05 IU/mL），并在治疗结束前维持HBsAg阴性（图2）。在HBsAg下降≥0.5 log10 IU/mL和HBsAg检测不到的患者中，分别有4/7（57%）和2/3（67%）出现ALT≥2×ULN。 图2.ASC22（1mg/kg）+NAs治疗4、16和16周后，3名患者血清HBsAg检测阴性，治疗后HBsAg保持阴性。 王贵强教授：安全性方面，试验组与对照组具有相似的不良事件特征，所有不良事件、3级以上不良事件的比例分别为79%（26/33）vs. 82%（9/11），6%（2/33）vs. 9%（1/11）。治疗期间未发生严重不良事件。PK数据显示，在给药后一个月ASC22在稳定状态下的Cmin值预计为>3μg/mL，在给药1个月后慢性乙型肝炎患者的受体占有率仍大于90%。这些数据显示ASC22有望实现每月给药1次，改善慢性乙型肝炎患者的用药依从性，提升用药便利性。 王贵强教授：随着我国慢乙肝抗病毒适应证的进一步放宽，大部分慢乙肝患者都将接受抗病毒治疗，这将使更多的患者受益。但是，NA的停药复发率高、HBsAg消失率低，临床治愈率低；NA经治人群联合干扰素治疗是推荐尝试的手段，以追求临床治愈，但是也存在很多的临床问题，包括适应证的选择、不良反应等等。综上所述，我们需要探索新的治疗慢乙肝的途径。从目前来看，NA联合免疫治疗是一个比较理想的选择。因为，一方面NA将体内的病毒有效抑制，病毒的复制减弱，机体的免疫系统将有机会发挥作用；另一方面，PD-L1抗体ASC22可以通过阻断PD-1/PD-L1通路使机体内耗竭的T淋巴细胞功能得到改善，增强免疫系统对病毒的清除，这样“双管齐下”，方可能实现慢性乙型肝炎的临床治愈。 除此之外，国内外的研究人员也在积极地探索其他的抗病毒治疗途径，包括核衣壳抑制剂，针对HBsAg的干扰RNA、抑制剂等等，都具有较好的前景。展望未来，慢乙肝治疗的发展方向是多种药物的综合治疗策略，包括HBsAg抑制剂、PD-1/PD-L1免疫调节抑制剂、NA和干扰素，如何进行这些药物的优化组合达到最佳的协同效应，追求临床治愈将有待我们进一步探索。我们期待在不久的将来，有比较好的临床数据给到临床更多的循证医学证据支持。 （来源：《国际肝病》编辑部） |
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