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尽管晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗取得巨大飞跃，但脑转移仍然是患者预后不良和死亡率升高的重要原因。寻求可以治疗NSCLC并在中枢神经系统有活性的药物的需求十分迫切。2021年11月，发表在《Thorac Cancer》的一项研究显示，在EGFR阳性NSCLC脑转移患者中，达克替尼的颅内活性令人鼓舞，与奥西替尼不相上下！ 脑转移（BMs）是NSCLC的常见转移部位，给治疗带来挑战。EGFR突变NSCLC患者首次确诊时，约25%发生脑转移。脑转移的标准治疗包括手术切除、立体定向放射治疗（SRS）和全脑放疗（WBRT）。尽管进行了上述治疗，但脑转移患者的预后仍然很差。 近几十年来，随着酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）的获批，NSCLC患者的治疗模式已然颠覆，长期生存成为可能，尤其是EGFR突变的患者。然而，由于EGFR TKIs穿透血脑屏障（BBB）的能力有限，初次确诊后3年内进展为脑转移的累积风险高达45%。随着脑转移发生率增加，迫切需要为这些患者寻求最佳治疗策略。 达克替尼是一种口服、不可逆转泛ErBb抑制剂，已获批用于EGFR突变NSCLC患者一线治疗。III期临床研究（RCHER 1050研究）在未经治EGFR突变NSCLC患者中比较了达克替尼和吉非替尼。按1:1的比例，将患者随机分配至达克替尼组或吉非替尼组。两组之间有显著差异。达克替尼组无进展生存期（PFS）显著长于吉非替尼组（14.7个月vs 9.2个月，风险比[HR] 0.59，95%CI 47%～74%，P＜0.0001）。此外，与吉非替尼组相比，达克替尼组的中位总生存期（OS）延长。达克替尼是首个改善总生存期的靶向药物（34.1个月vs 27.0个月，HR 0.748，95%CI 59.1%～94.7%，p = 0.0155）。然而，RCHER 1050研究排除了脑转移患者，因此中枢神经系统（CNS）对达克替尼的应答情况，仍然未知。 一系列LUX肺部临床研究证实，与化疗或第一代EGFR TKI相比，第二代EGFR TKI阿法替尼对EGFR突变NSCLC脑转移患者有临床活性，能带来生存获益。同样，RCHER 1050研究发现，达克替尼组进展为脑转移的风险低于吉非替尼组，达克替尼组1名患者和吉非替尼组11名患者出现CNS进展。一项临床前试验也证明，达克替尼全身治疗能有效地抑制胶质母细胞瘤（GBM）脑异种移植物中的肿瘤生长，表明达克替尼能够穿过BBB。这些发现提示，第二代EGFR TKIs 阿法替尼和达克替尼在颅内有抗肿瘤活性。 发表在《Thorac Cancer》的该项研究，旨在描述真实世界中达克替尼在中枢神经系统中的活性。 纳入32例达克替尼治疗的EGFR突变晚期NSCLC脑转移者。排除了既往接受过EGFR TKIs的患者。收集病例报告表，以确定治疗结局。 32例EGFR突变NSCLC脑疾病患者，8例CNS缓解可评估。颅内客观缓解率（iORR）为87.5%（95%CI 47.3%～99.7%），颅内疾病控制率（iDCR）为100%（95%CI 63.1%～100%）。 在30例可评价脑部病变的患者中，iORR为66.7%（95%CI 47.2%～82.7%），iDCR为100%（95%CI 88.4%～100%）。中位颅内缓解持续时间（iDoR）和颅内无进展生存期（iPFS）未达到，1年iDoR率为72.2%（95%CI48.7%～95.7%），1年iPFS率为71.2%（95%CI 51.0%～91.4%）。 多数患者出现可逆性轻度( G1/2 )毒副反应。 因此，该研究表明，在真实世界中，达克替尼对未经EGFR TKI治疗的EGFR突变NSCLC患者具有CNS疗效，安全性方面可耐受、可管理。 该研究是第一项证明达克替尼对EGFR突变患者中枢神经系统有疗效的大型多中心试验。 该研究中，就总体人群而言，iORR（66.7%）似乎不如既往的研究。研究者分析，主要是因为随访时间短，一些患者没有达到最佳反应。 对比既往研究和当前研究，达克替尼的iORR与奥西替尼相当，这意味着达克替尼在中枢神经系统中的疗效并不低于奥西替尼。 根据剂量递增研究的建议，达克替尼的最佳剂量为45 mg OD。然而，在ARCHER 1050研究中，与吉非替尼相比，达克替尼更常观察到3～4级AEs。因此，本研究中的多数患者（87.5%）开始服用达克替尼30 mg OD，3～4级AEs发生率低于ARCHER 1050研究。 新加坡国家癌症中心正在进行一项临床试验（NCT04027647），验证达克替尼30 mg OD一线治疗EGFR突变NSCLC患者的疗效。 总之，达克替尼在EGFR阳性NSCLC脑转移患者中显示出令人鼓舞的颅内活性， 安全性方面可耐受。因此，达克替尼可作为未经治疗脑转移患者的另一种选择。 （选题审校：王冠儒 编辑：常路） （本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。） 参考资料： Thorac Cancer . 2021 Nov 9. Efficacy of dacomitinib in patients with EGFR-mutated NSCLC and brain metastases https://pubmed.ncbi.nlm./34751504/ |
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