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神经元核内包涵体病（neuronal intranuclear inclusion disease， NIID）是一种罕见的以中枢和外周神经系统及内脏器官内嗜酸性透明包涵体为特征的慢性进展性神经退行性疾病。该病临床异质性大，可出现皮层、锥体束、锥体外系、小脑、周围神经以及自主神经等受损症状，主要表现为认知障碍、肢体无力、感觉异常、自主神经功能障碍、共济失调、帕金森症状、癫痫、发作性意识障碍、卒中样发作、脑炎样发作等。虽然1968年已确诊第一例NIID，但直到2019年才最终确定其致病基因，致病基因的发现让NIID的临床确诊更为明确和简单易行。 从1968年到2011年，主要由欧美学者主导，他们通过尸检、直肠活检、神经活检报道了约40余例NIID患者，虽然这些患者的发病年龄从婴儿到60余岁不等，但绝大多数患者均为婴幼儿或者青少年起病，表现为大脑皮层功能障碍和锥体外系症状为主的神经系统变性病，曾有数篇文章专注于NIID和青少年型帕金森之间的关系。1968年，Lindenberg等报道了1例儿童期起病的行为异常和共济失调的28岁男性患者，尸检发现其脑和内脏器官细胞内存在大量的嗜酸性核内包涵体。当时认为这种球形、类似病毒的颗粒状物质是慢性潜在的病毒感染所致，但作者疑惑在以往病毒感染的患者中尚未见到过如此广泛的包涵体形成。1980年，Sung等报道了1例类似症状的21岁女性患者，尸检病理证实中枢、外周以及自主神经中存在大量相似的核内包涵体，其内未见病毒成分，与炎症无明确关系，且病程长达十余年，学者们认为此包涵体是一种特殊类型，故提出了神经元核内透明包涵体病（neuronal intranuclear hyaline inclusion disease，NIHID）的概念。Haltia等于1984年提出NIID的概念。此后，核内包涵体病（intranuclear inclusionbody disease，INIBD）、神经元核内包涵体病（neuronalintranuclear inclusion disease，NIID）等术语都曾见于文献，目前应用最为广泛的为NIID。从2011年至2019年，主要由日本学者主导，2011年日本学者sone采用皮肤活检成功诊断了NIID患者，此后日本学者报道了超过60例的NIID患者，这些患者多为成年起病(16-68岁不等)，其中散发患者或者可疑常隐遗传患者平均发病年龄在50岁以后，常染色体显性遗传患者的平均发病年龄也在27岁左右，临床上主要表现为痴呆、自主神经系统障碍、周围神经病变、锥体外系病变、小脑受累、精神行为异常等症状。皮肤活检简化了该病的诊断方法，之后被报道的NIID患者数量迅速增加。2014年，Sone等报道了3例通过皮肤活检确诊的成人型NIID，发现其临床表现虽有所不同但DWI（DWI：扩散加权成像，diffusion-weightedimaging，是20世纪90年代初中期发展起来的MRI新技术，是惟一能够检测活体组织内水分子扩散运动的无创性方法）上均可见皮髓交界区高信号，首次提出该影像学特点可为诊断NIID提供线索，并能作为皮肤活检的先决条件。2016年Sone等纳入57例成人患者的研究提示100%的散发型与81.8%的家族型NIID均有此表现。2019年，日本两个研究团队分别利用不同的测序方法揭示了NIID患者基因组内NOTCH2NLC基因的重复扩增是导致NIID表型的原因，第一次将NIID的致病机制定位到单个基因上。这些成果发表在《Nature Genetics》杂志上。同年6月，湘雅医院的唐北沙教授和沈璐教授团队也在《American Journal of Human Genetics》上报道了NIID的重复扩增。至此，拉开了NIID的基因诊断序幕。NOTCH2NLC基因5’UTR区GGC重复数异常是导致NIID表型的原因
核内带晕环的嗜酸性包涵体不仅出现在神经元内，也可出现在其他细胞，包括胶质细胞、心肌细胞、骨骼肌细胞、肾小管上皮细胞、周围神经的施万细胞、皮肤的汗腺导管上皮细胞、成纤维细胞、脂肪细胞。2011年，Sone等发现皮肤组织细胞核中可见包涵体与神经元核内包涵体，但正常人和其他神经系统退行性疾病患者的皮肤组织细胞中并未出现。因操作简便性和较好的可接受度，皮肤活检逐渐成为当时NIID的主要确诊手段。成年型NIID患者头颅MRI的特征性影像学改变包括：皮髓质交界区曲线样弥散加权成像（DWI）高信号、胼胝体DWI高信号、对称性脑白质病变、皮质肿胀和增强、广泛的脑萎缩和沿小脑中轴对称分布的小脑白质病变也是NIID患者常见的头颅影像改变。值得注意的是，皮髓质交界区曲线样弥散加权成像（DWI）高信号病灶虽然具有一定的特异性，然而家系NIID患者仅有37.5%出现上述DWI改变，同时也发现个别散发患者并不出现该异常改变。此外，一些代谢中毒性脑病也可以出现类似的影像学改变，因此不能过度依赖该影像特征作为NIID的唯一诊断手段。在发现NIID的致病基因之前，临床为了给患者诊断是否患有该疾病时除了结合皮肤活检以及头颅的影像检测外，还会行基因检测排除其他遗传性疾病的可能。最易与NIID混淆的是脆性X相关震颤/共济失调综合征（fragile X-associated tremor/ataxia syndrome，FXTAS），其临床症状和病理学表现与NIID类似。如FXTAS亦可出现DWI上的皮髓交界区高信号，使得两者鉴别难度加大。直到NOTCH2NLC基因的发现，NIID终于具有较为明确的基因诊断手段。NOTCH2NLC基因是位于染色体1q21的与NOTCH2基因几乎相同、功能相似的基因。研究表明NOTCH2NL在延缓人皮质类器官神经元祖细胞分化方面发挥作用，不同的NOTCH2NL等位基因的产物通过细胞内和细胞外机制与Notch受体相互作用并增强了Notch信号传导，而在不同的NOTCH2NL等位基因的产物之间，即使是单一的氨基酸变化，其增强NOTCH2活性的能力也存在微妙而显著的差异。回顾研究发现，NOTCH2NL的GGC重复数在不同临床症状的患者中，有较大差异：以震颤为主要临床表现的患者CGG 重复次数接近60；以帕金森综合征为主要临床表现患者重复次数在80左右；以认知功能障碍为主要表现者其重复次数在120 左右；肢体无力型患者GGC 重复次数在200以上，因此NIID的重复数也为临床评估疾病情况提供更多参考。我司目前已经开展对于NIID的NOTCH2NLC基因动态突变检测项目，成功在多名受检者中检出具有异常重复的情况，为临床提供了重要的诊断依据。NIID是一种临床罕见的疾病，1968年首先由美国学者Lindenberg等报道，其特征性病理改变是神经元核内以泛素蛋白为主要成分的包涵体形成，当时需要通过神经活检、直肠活检、尸检方可确诊，因此患者在生前诊断比较困难。但近年来随着皮肤活检病理的普及、影像学检测认识的提高，特别是致病基因的明确，NIID的生前诊断率有了极大提高。不过，无论是临床谱系的扩大，还是致病基因的发现，都给我们带来对于NIID新的认知，也因此给我们带来更多亟待解决的问题。我国学者已通过NOTCH2NLC基因的GGC重复扩增异常诊断了大量的NIID患者，希望后续可以充分利用我国的临床资源优势，建立起NIID临床数据库和生物样本库，深入NIID致病机理的研究，从而为药物开发和潜在治疗方案的制定提供坚实基础。[1] Ishiura H, Shibata S, et al. Noncoding CGGrepeat expansions in neuronal intranuclear inclusion disease,oculopharyngodistal myopathy and an overlapping disease. Nat Genet. 2019Aug;51(8):1222-1232. doi: 10.1038/s41588-019-0458-z. Epub 2019 Jul 22. PMID:31332380.[2]Ma D, Tan YJ, Ng ASL, Ong HL, Sim W, Lim WK,Teo JX, Ng EYL, Lim EC, Lim EW, Chan LL, Tan LCS, Yi Z, Tan EK. Association ofNOTCH2NLC Repeat Expansions With Parkinson Disease. JAMA Neurol. 2020 Aug24:e203023. doi: 10.1001/jamaneurol.2020.3023.[3]Shi CH, Fan Y, Yang J, Yuan YP, Shen S, Liu F,Mao CY, Liu H, Zhang S, Hu ZW, Fan LY, Li MJ, Fan SH, Liu XJ, Xu YM. NOTCH2NLCIntermediate-Length Repeat Expansions Are Associated with Parkinson Disease.Ann Neurol. 2020 Oct 5. doi: 10.1002/ana.25925.[4]Tian, Y., Wang, J.-L., et al. Expansion ofhuman-specific GGC repeat in neuronal intranuclear inclusion disease-relateddisorders. Am. J. Hum. Genet. 105: 166-176, 2019.[5] Sone J, Mitsuhashi S, et al. Long-readsequencing identifies GGC repeat expansions in NOTCH2NLC associated withneuronal intranuclear inclusion disease. Nat Genet. 2019 Aug;51(8):1215-1221.doi: 10.1038/s41588-019-0459-y. Epub 2019 Jul 22. PMID: 31332381.[6]陈浩,徐传英,鲍磊,张伟,张沈阳,王钰乔,张作慧,崔桂云.神经元核内包涵体病和NOTCH2NLC基因[J].中国神经免疫学和神经病学杂志,2020,27(05):341-342.
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