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近年来，肺癌的诊疗取得长足的进步，尤其是非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗。既往，确诊时，不是很多患者发现时已经失去手术机会，就是即便接受根治性手术，术后复发率也高达20~85%[1]。辅助治疗/新辅助治疗的目的是提高切除率，降低可手术患者的复发风险，改善生存。为此，本文从化疗、靶向和免疫治疗三方面，带来NSCLC辅助/新辅助治疗的最新进展。 2004年之前，NSCLC患者术后并无标准治疗，只是进行临床观察，待疾病复发后再进行相应的临床治疗。随后，不断有研究支持化疗在术后辅助治疗中的作用。2008年，《J Clin Oncol》杂志发表了著名的LACE荟萃分析，一举奠定辅助化疗的历史地位。 LACE研究[2]纳入5项含顺铂辅助化疗的临床研究，包括ALPI研究、ANITA研究、BLT研究、IALT研究和JBR10研究，共涉及4584例NSCLC患者，中位随访5.2年。结果显示，辅助化疗组OS显著延长，死亡风险下降11%，5年生存获益增加5.4%。进一步的亚组分析显示，与对照组相比，术后行长春瑞滨/顺铂方案的Ⅲ期NSCLC患者生存获益最大，5年OS率提高14.7%；其次是Ⅱ期NSCLC患者，5年OS率提高11.6%；Ⅰ期NSCLC患者，生存无显著获益，5年OS率提高1.8%，Ⅰa期患者不仅未能从中获益而且有害；Ⅰb期患者有改善的趋势，但没有统计学意义。 至此，含铂双药化疗成为NSCLC患者术后辅助治疗的标准治疗方案，但Ib期患者到底要不要术后辅助化疗，到现在学术界仍存有争议。2016年，《Clinical Lung Cancer》杂志发表的一项纳入13项RCTs研究的系统评价[3]显示，对于Ⅰb期NSCLC患者，虽然从整体来看确实无法获益，但是，亚组分析结果显示，对于肿瘤直径超过4cm的患者，可以从术后辅助化疗中获益。这提示对于Ib期NSCLC患者，确实可能有一小部分患者可以从辅助化疗中获益，不过无法精准识别这类患者。 各大指南对Ib期患者术后辅助化疗的推荐也大不相同。NCCN建议对完全切除的I期高危患者进行辅助化疗。高危因素包括：大于4cm的肿瘤、低分化肿瘤、血管侵犯、内脏胸膜受累、楔形切除和淋巴结状态未知(Nx)。对于小于3cm的肿瘤，NCCN推荐继续观察，在第八版分期系统下被归类为Ia期。虽然NCCN目前推荐对上述I期方案进行辅助化疗，但美国胸外科医师学会（ACCP）指南建议，只有II期及以上肿瘤应接受辅助铂化疗。 目前，早期NSCLC患者完全手术切除后，辅助化疗的适当选择仍具挑战，研究数据不一。此外，NSCLC辅助化疗血液学和非血液学毒性大，疗效有限（5年生存率增加约5%），辅助化疗生物标志物的探索也未取得满意结果。 而对于NSCLC的新辅助化疗，2014年《Lancet》[4]曾发表一项系统评价和荟萃分析，研究了新辅助化疗对NSCLC患者的疗效。该项研究共纳入15项随机对照试验，涉及2385例患者。结果显示，术前化疗对患者生存有明显获益，死亡相对风险减少13%，5年绝对生存率从40%提高至45%，且无复发生存期和远端复发时间也有显著获益。研究者由此认为，基于所有入组的随机对照试验的92%的患者（分期主要是Ib–IIIa期）数据的分析发现，对于可手术切除的NSCLC患者，术前化疗可明显延长其总生存期、远端复发时间和无复发生存期，不过毒性效应无法评估。 多项研究显示，术前化疗或术后辅助化疗可为手术切除的早期NSCLC患者带来获益。但是，究竟术前化疗还是术后辅助化疗的效果更好呢？CSLC 0501研究是世界上首个针对以上问题开展头对头比较的研究。CSLC0501研究是一项多中心、随机对照、III期临床研究，旨在比较根治性手术切除的Ib-IIIa期NSCLC患者接受3个周期多西他赛+卡铂方案的新辅助化疗或辅助化疗的疗效差异。该项研究在2006开启，共纳入198例受试者，两组患者相对均衡。历经12年研究，在2018 ASCO会议上，最终结果公布。结果显示[5]，无论是术前化疗还是术后化疗，患者均能较好耐受，也不影响围术期并发症。术前化疗组较术后辅助化疗组依从性更好，但却有约15%的患者未能接受手术。研究长期随访显示，术后辅助化疗组在3年、5年无疾病生存率（DFS）和5年生存率（OS）方面均显著优于术前新辅助化疗组，但两组的5年中位生存期相似。该研究结果阐明了术前和术后化疗的优劣，对于指导临床实践意义较大。鉴于术后辅助化疗相比术前辅助治疗有DFS和OS上的优势，对于早期NSCLC，推荐直接手术后再评价是否适合接受辅助化疗。而术前新辅助化疗则可用于预后差的患者，即肿瘤较大或者局部晚期，有可能增加这部分患者接受根治性治疗的机会。 总之，新辅助/辅助化疗5年生存率仅提高约5%，毒副作用明显，亟需耐受性好、更有效的新辅助和辅助治疗。 NSCLC辅助/新辅助化疗疗效有限，安全性表现也不甚理想，发展达到瓶颈期，临床亟需探索更好的辅助治疗方案，辅助/新辅助靶向治疗接过了这一重任。EGFR作为NSCLC常见的驱动基因，也是目前肺癌领域研究最多的通路，可选择的药物也非常多。 辅助靶向治疗的早期探索，不得不提及以下3项临床研究： 1. BR.19研究。2002年启动，但因研究人群未经筛选且研究提前终止，最终以失败告终。 2. RADIANT研究。RADIANT研究虽然最终也以失败告终，但对EGFR突变阳性亚组分析发现，EGFR-TKI辅助治疗有改善DFS的趋势。 3. SELECT研究。SELECT研究的主要终点指标2年DFS率高达88%，优于历史对照组。但是，由于该项研究为单臂研究，且同时纳入了Ia期患者，因此证据力度不足。 近年来，EVAN、ADJUVANT和ADAURA研究的阳性结果，特别是吉非替尼的ADJUVANT 研究和奥希替尼的ADAURA研究，带来了突破性进展，使得辅助靶向治疗进入了一个崭新时代。 ADJUVANT研究（又名CTONG1104 研究）分析了携带EGFR敏感突变且淋巴结转移的患者，术后辅助吉非替尼与标准化疗的有效性及安全性。该项研究是一项随机、前瞻性、III期临床研究。在2011年9月～2014年4月纳入222例完全切除并经组织病理确定Ⅱ～Ⅲa（N1～N2）的EGFR突变（Ex19del/L858R）NSCLC患者，随机分配一组患者接受吉非替尼（250mg/d）直至24个月或疾病进展或不可耐受毒性，另一组患者接受顺铂联合长春瑞滨的化疗方案。主要终点指标是意向人群（ITT）的DFS。次要终点指标是3年、5年DFS率，OS，5年OS率，安全性、患者生活质量，探索性分析生物标志物。2018年，此项研究首次证实，Ⅱ～Ⅲa（N1～N2）患者，对比标准含铂双药化疗，辅助靶向吉非替尼治疗可显著改善DFS。 2020年ASCO会议上公布了长期随访（中位80个月）后更新DFS及首次OS结果[6]。结果显示，吉非替尼组DFS仍优于化疗组，但DFS优势未转化为OS获益，辅助吉非替尼组和化疗组中位OS分别为75.5个月和62.8个月（HR=0.92，95%CI：0.62～1.36，P=0.674），无显著统计学差异。事后分析显示，化疗组后续有很高比例接受靶向治疗。吉非替尼组后续接受TKI、其他治疗、无后续治疗患者的中位OS分别为未达到、35.3个月、28.7个月；化疗组后续接受TKI、其他治疗、无后续治疗的中位OS分别为62.8个月、49.5个月、15.6个月；吉非替尼组持续治疗≥18个月和＜18个月的中位OS分别为未达到vs. 35.7个月（HR=0.38，P＜0.001）。持续吉非替尼辅助≥18个月的OS结果可能更优；不论吉非替尼组还是化疗组，后续EGFR TKI治疗都有较高的应答率和疾病控制，从而获得更优OS。 在2020年的ASCO、WCLC等国际大会上亮相的ADAURA研究 [7-8]，是一项国际多中心、III 期双盲随机对照临床研究，入组682例Ib-IIIa期EGFRm NSCLC患者，均接受完全切除术，旨在评估第三代EGFR-TKI奥希替尼辅助治疗的有效性和安全性。结果显示，在24个月时，奥希替尼辅助治疗使II-IIIa期患者的疾病复发或死亡风险降低了83%（HR = 0.17，99.06%CI 0.11～0.26；P＜0.001），Ib期患者的疾病复发或死亡风险降低了61%（HR = 0.39，95%CI 0.18～0.76），且无论既往是否接受过辅助化疗均能显著获益，同时脑转移的发生和死亡风险降低82%（HR = 0.18，95%CI 0.10～0.33）。 基于ADAURA研究结果，奥希替尼辅助治疗适应证被美国食品药品监督管理局（FDA）和我国国家药监局（NMPA）批准；并且各大指南均推荐，针对EGFR敏感突变NSCLC患者术后奥希替尼辅助治疗。 现阶段对EGFR阳性可手术患者，术后辅助靶向治疗证据相对成熟，指南也推荐使用。而靶向新辅助治疗现有研究不多，且均为小样本研究。目前III期RCT研究正在进行中，数据尚未披露。而基于现有数据来看，新辅助治疗对于有手术机会的NSCLC患者而言，可以起到一定的效果，值得进一步探索。 EMERGING（CTONG 1103）是第一项对比EGFR-TKI和双药化疗用于IIIA-N2 NSCLC新辅助治疗的II期随机对照研究，最终入组72例IIIA3-N2期EGFR敏感突变NSCLC患者，随机分配37例至厄洛替尼新辅助治疗组，35例在化疗组。在2018年的ESMO年会上，CTONG 1103研究以口头报告的形式首次亮相，数据显示，厄洛替尼新辅助治疗有效率达到54.1%，明显优于化疗的34.3%，虽并未达到统计学意义，但总体而言，在有效率、无进展生存、病理学缓解率等研究终点指标方面，新辅助靶向治疗完胜新辅助化疗。 2021年ASCO会议上，CTONG 1103研究[9]总生存数据公布。最终结果提示，新辅助靶向治疗组中位总生存期为42.2个月，对照化疗组为36.9个月（HR=0.83，95CI：0.47～1.47，p=0.513）。虽然两者总生存期数据上没有统计学意义，但是可以看出，如果EGFR突变型患者是具有潜在可切除性的肿瘤，可以利用TKI实现肿瘤降期再行手术，为临床治疗此类患者提供了新辅助模式的新选择。 2021年的WCLC上，则更新了一项奥希替尼新辅助治疗可手术切除EGFR突变NSCLC的II期临床研究结果[10]。该项研究共纳入27例可手术切除的Ⅰ-Ⅲa期EGFR突变阳性NSCLC患者。患者接受1～2个周期（28天/周期）奥希替尼80 mg治疗后，再进行手术切除。主要终点指标是主要病理缓解率（mPR）。次要终点指标包括安全性、意外延迟手术、手术并发症率、病理缓解率（0%～49%剩余存活肿瘤）、病理完全缓解率（pCR）、未证实的客观缓解率、淋巴结降分期率、DFS和OS。结果显示，截至2021年4月，13例早期（6例Ia/b期，2例Ⅱa/b期，5例Ⅲa期）EGFR突变NSCLC患者在手术切除前接受平均59天的奥希替尼治疗。mPR率为15%（2/13）。病理缓解率为69%（9/13）。未观察到pCR。46%（6/13）的患者部分影像学缓解（PR），7例患者获得疾病稳定（SD）（100%DCR）。该项Ⅱ期研究的中期分析表明，在可手术切除的EGFR突变NSCLC中，尝试奥希替尼新辅助治疗，安全性表现良好，并没有出现延迟手术或增加手术并发症的事件。奥希替尼可诱导病理反应和淋巴结降期。病理缓解率很高（69%），然而mPR较低（15%），并且未观察到完全病理缓解。在多数对奥希替尼没有表现出病理缓解的患者中发现RBM10突变。T细胞浸润或与病理缓解级别相关。 此外，2021年WCLC中也公布了来自中国四川省肿瘤医院的一项真实世界研究，进一步证实奥希替尼新辅助治的可行性。2021年ASCO会议上，也公布了一项关于奥希替尼用于新辅助治疗的重磅研究，即NEOS研究。NEOS研究是一项前瞻性、多中心、单臂研究，旨在评价奥希替尼作为可切除EGFRm（19del/L858R）肺腺癌新辅助治疗的疗效和安全性。ASCO会议上报道了该研究的中期分析结果显示[11]，奥希替尼新辅助治疗后完成疗效评估的所有15例患者中，缓解率（RR）为73.3%（11/15），疾病控制率(DCR)为100%（15/15）。93.3%（14/15）患者行R0手术切除。53.3%（8/15）患者发生病理降期。42.9%（3/7）确诊为N2淋巴结的患者在接受奥希替尼新辅助治疗后降至N0期。 目前来看，对于EGFR阳性NSCLC患者的辅助/新辅助治疗，EGFR-TKI治疗能够使患者获益，为患者带来较好的治疗结果。 近年来，免疫检查点抑制剂彻底颠覆了晚期NSCLC的治疗策略，并使转移性NSCLC患者的长期生存成为现实。 晚期NSCLC的治疗中，根据CHECKMATE-017、CHECKMATE-057、KEYNOTE-010、POPLAR和OAK的研究数据，PD-1及PD-L1抑制剂能为经治疾病进展NSCLC患者带来良好的生存获益。KEYNOTE-024（TPS≥50%人群）和KEYNOTE-189的研究结果提示，晚期NSCLC患者一线治疗，相较于含铂双药化疗，PD-1抑制剂单药/联合化疗是提高总生存期的更优选择。 在可切除NSCLC治疗领域，辅助/新辅助免疫治疗更是为广大NSCLC患者的临床治疗提供了更多新机遇。 2021年ASCO大会上公布了IMpower010研究[12]的中期结果，提示了辅助免疫治疗的潜力巨大。 IMpower010是一项随机、开放标签的全球多中心Ⅲ期研究，旨在接受完全性切除手术和辅助化疗后的早期NSCLC患者中，比较阿替利珠单抗和最佳支持治疗（BSC）的疗效。数据截止至2021年1月21日，ITT人群的中位随访时间为32.2个月。结果显示在II-IIIa期NSCLC患者中，阿替利珠单抗作为手术和化疗后的辅助治疗，相比BSC显著延长DFS，具有统计学差异，其中阿替利珠单抗在PD-L1 TC≥1%亚组中获益最明显。阿替利珠单抗的安全性与既往研究一致。 2020年12月，《Translational Lung Cancer Research》发表了《非小细胞肺癌新辅助免疫治疗国际专家共识》[13-14]（简称《共识》），该《共识》由国内外40余位权威专家共同制定，针对9条临床治疗选择达成一致意见，是国际上首部NSCLC术前新辅助免疫治疗的专家共识。具体如下： 共识一：可切除的IB-IIIA期NSCLC患者，术前可考虑免疫治疗联合含铂双药化疗或免疫治疗单药新辅助治疗。 多项II期临床试验结果表明，免疫单药新辅助可发挥重要作用。Checkmate-159研究显示，I-IIIA期可切除NSCLC患者，术前接受2个周期纳武利尤单抗，安全可控，主要病理缓解率达45%，中位DFS和OS尚未达到。TOP1501研究显示，IB-IIIA期NSCLC患者，术前接受两个周期帕博利珠单抗，安全可控，主要病理缓解率可达28%，病理缓解≥50%的患者可达80%。LCMC3研究显示，在IB-IIIA期（选定的IIIB期）NSCLC患者中，2个周期阿替利珠单抗新辅助治疗，安全可控，主要病理缓解率可达19%，病理完全缓解率可达5%，且与PD-L1表达无关。 免疫联合化疗新辅助，有望进一步改善总生存结果，包括病理反应。Shu等进行的一项II期研究显示，IB-IIIA期NSCLC患者，术前接受4个周期阿替利珠单抗联合卡铂及白蛋白紫杉醇新辅助治疗，安全可控，主要病理缓解率达50%，完全病理缓解率达21.4%。NADIM研究显示，IIIA期（N2或T4N0）NSCLC患者术前接受3个周期纳武利尤单抗联合卡铂+紫杉醇新辅助治疗，安全可控，主要病理缓解率高达83%，完全病理缓解率高达71%，90%的患者实现降级。 共识二：免疫新辅助治疗暂无明确疗效预测标志物，无须用标志物来指导用药，有EGFR/ALK突变等疗效负性因素时，谨慎使用。 共识三：免疫治疗新辅助治疗推荐2～4个周期，每2周期复查评估后制定后续治疗方案。 确定新辅助免疫治疗周期至关重要。周期太短，免疫治疗可能尚未发挥作用；周期太长，肿瘤可能进展从而失去手术机会。目前，早期NSCLC新辅助免疫治疗研究均为I/II期研究，尚无大规模III期结果。Checkmate159、LCMC3、TOP1501等研究，免疫治疗单药新辅助治疗均为2个周期，第一个周期后的28～56天开展手术。免疫联合化疗（NADIM、NCT02716038）或双免疗（NEOSTAR）新辅助治疗，均为3～4个周期，多在治疗结束后3～7周手术。 共识四：优选PET-CT评估免疫治疗新辅助治疗的获益，可结合肿瘤标志物或ctDNA负荷进行评估。 共识五：末次免疫治疗新辅助治疗结束4～6周后，可开展手术。 共识六：免疫治疗新辅助治疗影响手术操作难度及安全性，暂无相关证据，但须提防罕见风险。 多项临床研究显示，放疗或化疗新辅助后手术安全可控，但是可能会导致组织粘连，增加手术难度。因此有人担心，免疫治疗新辅助也有类似情况。目前免疫治疗单药新辅助治疗的I/II期研显示，任何级别不良反应发生率约57%，3级以上为4.5%～8%，择期手术完成率78%～100%，与既往化疗及放疗新辅助的数据相似。NEOSTAR研究则显示，免疫检查点抑制剂新辅助对手术切除率和手术复杂性影响较小，对围手术期预后无不良影响。 共识七：新辅助免疫治疗术后，由经验丰富的病理医生评估及报告病理缓解情况，包括主要病理缓解（mPR）率、完全病理缓解（pCR）率 对于新辅助化疗，肺鳞癌的反应明显好于腺癌，存活肿瘤组织的中位数百分比分别为40%和60%，主要病理缓解的临界值分别为26%和12%。2017年美国病理学家学会仍推荐mPR可以作为肺癌新辅助治疗临床试验的研究终点。免疫检查点抑制剂用于NSCLC新辅助治疗时间尚短，目前结果多来源于I/II期临床试验。免疫治疗单药新辅助的mPR在19%～45%之间，免疫+新辅助mPR波动在33%～83%。尽管未经III期临床试验验证，仍可观察到mPR率及手术切除率较高。 共识八：免疫治疗新辅助后非进展患者，术后可维持免疫治疗一年。 共识九：不可切除的局部晚期NSCLC，可尝试免疫治疗和/或化疗诱导降期后，重新评估手术可能性。 针对这部分患者诱导治疗后可否手术，争议较多，尚无明确推荐。尽管免疫治疗新辅助研究尚不充分，但NADIM研究表明，对于III期（N2或T4N0/N1）患者，术前纳武利尤单抗联合化疗新辅助治疗4个周期，降期率可达90.2%，择期手术率达89.1%，mPR率更是高达83%，表明该部分患者免疫治疗联合化疗诱导治疗可能转换为长期生存获益。 此外，作为全球首个证实新辅助免疫联合治疗能够为可切除NSCLC患者病理完全缓解带来显著改善的随机、III期临床研究，CheckMate -816在2021年ASCO大会进一步公布了研究的手术治疗结局。数据显示，化免联合新辅助并未降低手术切除率、增加手术难度及术后不良反应或改变手术方式，是早期NSCLC免疫治疗史上里程碑。 新辅助免疫治疗显示出良好的治疗前景，但在临床应用上仍有一些问题亟待解决，如合理的药物组合方案、疗效预测标志物的解读、手术时机的选择等。免疫治疗在不同病理类型和分期的NSCLC新辅助应用的效果，仍需后续临床试验的进一步验证。 20年前，NSCLC的检诊水平低，治疗理念和治疗水平都有待提升，围手术期的辅助治疗手段也很差，也没有如今这么多药物。如今，随着靶向治疗、免疫治疗在临床的普及应用，相关围手术期的新辅助治疗和辅助治疗策略越来越丰富，越来越完善，让患者能够更好地获得长期生存。 （环球医学编辑：常路） 参考资料： [1] Williams BA, et al. 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