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被称“PD1单抗最强增敏剂”的卡博替尼，在肝癌试验中连续受挫，引发广泛讨论和思考。 01 先来看一下肝癌的治疗 肝癌，早期，手术为主，不能手术切除，介入消融都可考虑。 不可手术的晚期肝癌，2007到2017的十年中，唯一获批的靶向药，是多吉美（索拉非尼），III期临床数据显示，客观缓解率2%，差强人意。 后来又有linifanib、舒尼替尼和布立布尼等，均以失败告终。 直到2018年8月17日，乐伐替尼击败索拉非尼，成为无法手术切除的肝癌的一线疗法。 对比老药索拉非尼，乐伐替尼的客观缓解率是索拉非尼的3倍有余（40.6%
VS 12.4%），无进展生存期较索拉非尼相比提高了1倍（7.3个月VS
3.6个月）。 二线治疗，索拉非尼以外，瑞戈菲尼、卡博替尼 以及PD1（O药和K药）。 多吉美是一线还没被乐伐替尼替换下来的时候，酪氨酸激酶受体抑制剂，瑞戈非尼和卡博替尼，被批准用于晚期肝癌的二线治疗，也就是多吉美耐药或者没效的晚期肝癌患者。 瑞戈非尼是首个获批的肝癌二线药物。大型三期临床数据显示：相比于安慰剂，瑞戈非尼可提高2.8个月的生存期，10.6个月VS7.8个月。 2017年4月，美国FDA批准瑞戈非尼上市，用于肝癌二线治疗。 2017年12月，中国NMPA也批准其上市，用于二线治疗。 卡博替尼，是第二个获批的肝癌二线药物。大型三期临床数据显示：相比于安慰剂，卡博替尼可提高患者2.2个月的总生存期，而针对只经过索拉非尼治疗的患者来说，卡博替尼可以提高4.1个月总生存期。 2019年1月，美国FDA正式批准卡博替尼用于肝癌二线治疗。 中国大陆，暂时还没有批准引进卡博替尼。 多种治疗联合，肝癌效果更佳，放疗消融+PD1+乐伐替尼。 上面是肝癌治疗的常识。 02 卡博替尼单药治疗肝癌，是这个效果 2019年卡博替尼获FDA批准用于晚期肝癌的二线治疗，甚于III期CELESTIAL研究结果: 760位晚期肝癌患者。 其中70%的患者经过一次系统治疗比如多吉美后耐药，30%的患者经过两次系统治疗。 分两组对比试验：2/3的患者使用卡博替尼治疗，每天60mg；1/3的患者使用安慰剂。 中位生存期：卡博替尼组10.2个月vs安慰剂组8个月 无进展生存期PFS：卡博替尼组5.2个月vs安慰剂组1.9个月。 客观缓解率：卡博替尼组4%vs安慰剂组0.4% 疾病控制率：卡博替尼组64％，安慰剂组为33％。 在一项亚组分析中，晚期肝癌患者接受过的唯一先前治疗方案为索拉非尼 （研究中70％的患者），接受卡博替尼患者的中位OS为11.3个月，相比安慰剂组为7.2个月。亚组的中位PFS为5.5个月，安慰剂组为1.9个月。 卡博组3-4级副作用包括：手足综合征17%，高血压16%，转氨酶升高12%，乏力10%和腹泻10%。 卡博替尼作为肝癌二线治疗药物，可以显著延长肝癌患者的生存期，减轻56%的死亡或者进展风险。 好，多靶点“脏药”卡博替尼，成了肝癌的二线用药。 03 卡博替尼，号称“PD1单抗最强增敏剂”，卡博替尼联合免疫疗法，效果如何？ COSMIC-312研究，是卡博替尼联合PD-L1单抗（阿替利珠单抗，也就是T药） 一线治疗晚期肝细胞癌HCC患者的III期临床研究，主要研究终点包括无进展生存期PFS和总生存期OS。 近日，Exelixis 公布该III期研究达到了其中一项主要终点，与对照组索拉非尼相比，卡博替尼联合阿替利珠单抗组显著改善了PFS，使疾病进展或死亡的风险显著降低了37%（HR=0.63；P=0.0012）。 COSMIC-312是一项全球、多中心、随机、对照的3期关键试验（NCT03755791），在全球281个研究中心招募了837名患者，其中9名患者来自中国大陆，232名患者来自亚洲其他地区，596名患者来自亚洲以外地区。入组患者以2:1:1 的比例随机分配至： 卡博替尼40mg+阿替利珠单抗组（C+A组，n=432）； 索拉非尼组（S组，n=217）； 卡博替尼60mg组（C组，n=188）。 ■ 患者特征 研究入组的857例晚期HCC患者中，有30%为HBV感染者，31%为HCV感染者（不合并HBV感染），39%为非病毒性病因；29%的患者在亚洲注册；69%的患者存在肝外转移/微血管侵犯。 ■ 主要终点 中位随访13.6个月。相较于S组，C+A组的PFS有显著改善PFS（6.8 vs 4.2个月；HR 0.63，99%CI：0.44~0.91；P=0.0012）。 ■ 亚组分析 在不同病因亚组患者中，C+A对比S的PFS分别为： HBV感染者（n=109）：6.7 vs 2.7 个月 HCV感染者（n=105）：7.9 vs 5.6 个月 非病毒感染者（n=158）：5.8 vs 7.0 个月 在不同病因亚组患者中，C+A对比S的OS分别为： HBV感染者（n=191）：18.2 vs 14.9 个月 HCV感染者（n=203）：13.6 vs 14.0 个月 非病毒感染者（n=255）：15.2个月 vs NR ■ 次要终点 为了进一步评估联合治疗中卡博替尼的贡献，该研究对比了单药C和单药S的PFS。结果显示单药C（n=188）和单药S（n=217）的PFS分别为5.8个月和4.3个月，卡博替尼可使进展和死亡风险降低29%（HR 0.71；99%CI：0.51~1.01；P=0.0107）。与索拉非尼相比，完整剂量的卡博替尼单药临界地延长患者的 PFS，两组的中位 PFS 分别为 5.8 月和 4.3 月（HR=0.71，99% CI 0.51-1.01，P=0.0107）， 但该结果未能达到预设的中期分析的统计学差异（预设的中期分析的 P 值是 0.00451）。 盲法独立评审委员会（BIRC）根据RECIST 1.1评估的 ORR和DCR（CR+PR+SD）： C+A组为11%和78%； S组为3.7%和65%； C组为6.4%和84%。 ■ 安全性 C+A的安全性与之前观察到的单药方案的安全性一致，没有发现新的安全性信号。C+A最常见的≥3级AE是（C+A vs S vs C）: 手足综合征（7.9%、8.2%、8.5%）； 高血压（7.0%、6.3%、11.0%）； AST升高（6.5%、2.4%、5.3%）； ALT升高（6.3%、1.9%、5.9%）。 C+A组、S组和C组的3/4 级治疗相关AE率分别为 51%、30%和52%；5级治疗相关AE率分别为1.9%、0.5%和0.5%；因治疗相关AE导致的治疗中断率分别为6.1%、7.7%和8.5%，由C和/或A导致的中断率则为14%。 据Exelixis首席执行官介绍，COSMIC-312研究的最终OS分析在2022年初进行，届时将向FDA提交补充新药申请（sNDA）。 这显示，虽然卡博+PD-L1单抗，在PFS上战胜了单药索拉非尼，但在OS上并无显著差异。 PD1最强增敏剂，卡博替尼，并没有明显增敏PD-L1单抗的T药效果，与单用卡博替尼，差别不明显。 04 卡博联合PD1的O药，或者O+Y药联用，也没有增加ORR 不但在上述试验中，卡博+T组合，没能在总生存期这个关键指标上击败索拉非尼组，而且，另一个试验，CheckMate 040的研究中两个队列，初步结果显示，卡博替尼联合PD1的O药，或者与O+Y药联用时，肿瘤明显缩小率ORR，也没有进一步提升。 作为PD1单抗的最强增敏剂，卡博替尼，这下就尴尬了。 05 讨论、激辩和思考 “靶向药中最强增敏剂”卡博替尼增敏PD1，在肝癌中挫败，是卡博太多靶点，某些靶点妨碍其中的VEGFR靶点对PD1的增敏效果？还是肝癌太特殊？ 常识告诉我们，抗血管类靶向药，只要有VEGFR1 2和3靶点，就会或多或少（程度上）或长或短（时间上），都对PD1单抗有一定的增敏效果。差别只在程度大小以及副作用大小上。 五年前，PD1相关研究者陈列平，在PPT演讲中指出： 其中，肿瘤发生了肝转移，就会影响免疫疗法，原理何在？ 卡博增敏PD1在肝癌肿瘤中受挫，是否代表一切实体瘤中，大概率都会这样？还是说只是肝癌肿瘤，才会是这个失望的结果？ 肝癌或者肿瘤的肝转移，从免疫疗法角度，有何特殊性？ 科学家，今年一月已经解开了其中的秘密： 全身免疫T细胞耗竭，免疫疗法当然起效效果差。 为什么乐伐能增敏PD1在肾癌，子宫内膜癌，肺癌，和恶黑中（乐伐本是晚期肝癌的一线用药，肝癌中，乐伐不是增敏PD1，而是君药，PD1是臣药，谈不上真正意义上的增敏），而卡博替尼（在肝癌中）和帕唑帕尼（在肾癌和肉瘤中）就不能增敏PD1单抗呢？ 有人猜测，可能，注意是可能，可能是卡博的其余靶点，尤其是FLT3抵消了抗血管靶对PD1的增敏作用。 We hypothesized that inhibition of FLT3 signaling would thus produce an inhibition of DC-induced stimulation of T cells, thereby inhibiting autoimmune responses. https://www./content/102/46/16741 又猜测帕唑帕尼（VEGFR12和3、PDGFR、FGFR1和3、Kit、ltk、Lck、c-Fms靶点）除VEGFR增敏PD1外，Lck妨碍ICI起效 所以，帕唑帕尼不但不能增敏PD1i，反而肝损严重。 Pazopanib inhibited 31 kinases with an IC50 <1 M, while sunitinib and sorafenib inhibited 53 and 25 kinase, respectively, with some overlap. Amongst the kinases inhibited by pazopanib (IC50<1 μM), which are not directly involved in tumour angiogenesis are Abl (IC50=624 nM), Aurora-A (64 nM), c-kit (48 nM), c-Raf (92 nM), DDR2 (474 nM), KDR (15 nM), Lck (379 nM), MLK1 (21 nM), PTK5 (97 nM), Ret (232 nM), Tao2 (383 nM), TAO3 (181 nM), TrkA (937 nM), and Yes (667 nM). The addition of standard doses of sunitinib or pazopanib to nivolumab resulted in a high incidence of high-grade toxicities limiting future development of either combination regimen. While there was no adverse impact on response and the OS outcome was notable, the findings suggest that the success of combination regimens based on immune checkpoint inhibitors and antiangiogenic drugs may be dependent on careful selection of the antiangiogenic component and dose. https://jitc./articles/10.1186/s40425-018-0420-0 卡博增敏O，增敏O+Y，在肝癌中均失败，猜测是肝癌肿瘤的特殊性，可能在无肝转的肺癌或肉瘤中，不至于失败。 究竟是什么原因？ 可能两种原因都有。 肝转肿瘤能把全身的免疫T细胞吸到肝脏，并M2来搞死免疫T细胞，造成T细胞耗竭。 既然T细胞耗竭的原因之一是持续的TCR信号，那偶尔阻断一下TCR信号是不是可能避免耗竭？ 持续使用达沙替尼还可能减少肿瘤浸润性Tregs，不清楚机制。 沙替尼防止和逆转CAR-T细胞耗竭和终末分化，提高CAR-T细胞的疗效和体内作用持久性的作用。 达沙替尼+伊匹木的临床有几个，似乎没啥大的安全问题，但也没什么效果 免疫疗法里，无穷无尽的疑问。。。 |
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