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他克莫司 他克莫司是从链霉菌属中分理出的大环内酯类药，有很强的免疫抑制作用，被美国食品及药物管理局(FDA)妊娠定义为C类药物。当考虑到复发性流产（RSA）不是一种危及生命的疾病时，C类药物应在权衡利弊后谨慎使用。 他克莫司对母亲和胎儿/婴儿在怀孕期间的安全性已经在许多器官移植后怀孕的患者中得到证实。目前的研究均表明他克莫司不增加重大先天性畸形的风险。有报道称服用他克莫司的孕妇容易出现早产和低出生体重儿，然而，这些在接受其他免疫抑制剂治疗的孕妇中也经常出现，因此，这可能与母亲的原发病有关，而与药物无关。 他克莫司治疗显著提高了RIF和Th1/Th2比值升高的妇女的着床率、临床妊娠率和活产率。在早孕期应用他克莫司治疗的益处超过了对发育中的胎儿的风险。 他克莫司主要抑制Th1细胞而不是Th2细胞，Th1/Th2细胞比值升高可作为他克莫司的适应症。 日本一项研究建议： 他克莫司治疗的每日剂量取决于Th1/Th2升高的程度： Th1/Th2比值轻度升高(10.3-13.0)的患者，每天服用1mg他克莫司。 Th1/Th2细胞比例中度升高(13.0-15.8)的患者，每天服用2mg他克莫司。 Th1/Th2细胞比率显著升高(>15.8)的患者，每日服用3mg他克莫司。 他克莫司可顿服或分2次服用，前者可提高患者依从性，后者更利于药物谷浓度的稳定。临床上，维持用药时间的长短需根据患者的实际情况而定，据报道，目前他克莫司使用最长时间可达54个月。 他克莫司与环孢素 他克莫司结合细胞内结合蛋白（FKBP）形成复合物，通过抑制钙调磷酸酶，抑制IL-2转录，从而抑制T细胞活化、抑制TNF-α、IL-1β和IL-6产生及T细胞依赖的B细胞增殖作用，产生强大的免疫抑制作用。这种作用与环孢素类似，但研究表明他克莫司抑制T细胞活化的作用更强，对急性排斥反应的疗效优于环孢素。 短期使用时，两者作用相似，但是长期使用时，他克莫司的免疫抑制作用更强，移植物的存活率更高，患者远期预后更好。 他克莫司与环孢素均为安全有效的免疫抑制药物,无严重的药物副作用。 但就妊娠期高血压疾病而言,肾移植术后应用他克莫司孕妇的妊娠高血压疾病和先兆子痫发病率低于应用环孢素的孕妇，提示他克莫司是肾移植术后孕妇的优选免疫抑制剂。 参考文献： 1 Nevers W，etal. Safety of tacrolimus in pregnancy. Can Fam Physician，2014，60(10):905-906. 2 Nakagawa K，etal. Immunosuppression with Tacrolimus Improved Reproductive Outcome of Womenwith Repeated Implantation Failure and Elevated Peripheral Blood Th1/Th2 CellRatios,Am J Reprod Immunol. 2015，73(4):353-361. 3 Gordon S，etal. Success using tacrolimus in patients with proliferative and membranous lupus nephritis and refractory proteinuria. Hawaii J MedPublic Healt，2013，72(9):18-23. 4 KanekiyoT，etal. Tacrolimus related encephalopathy following allogeneic stem cell transplantationin children. Inter J Hematol, 2005, 81(3):264-268. 服用环孢素时，推荐50-150mg/d，可用牛奶或果汁（除葡萄柚汁外）冲服，提高吸收和血药浓度，月经期停用。服用剂量较大者，需监测药物谷浓度（早上服药前测，一般在50~200ng/ml）和峰浓度（服药2h测，一般为400~1000ng/ml）；尿蛋白增高可以是服用环孢素引起，但需要由医生来仔细鉴别，如确实由环孢素诱发，建议减少药物剂量或暂停服药，停药一段时间后往往尿蛋白会恢复正常。 ①做试管婴儿反复不着床者：胚胎移植当天或提前 2~30 天开始用，疗程 50-60 天，血 hCG 翻倍到 9 万以上，或 B 超有胎心时，可停用。 ②自行怀孕孕早期流产者：同房后开始或者测出尿 HCG 阳性开始使用，疗程 50-60 天，血 hCG 翻倍到 9万以上，或 B 超有胎心时，可停用。 ③控制狼疮等风湿免疫病：可整个孕期使用。胎儿致畸率无增高。 服用他克莫司期间，避免食用葡萄柚、柚子、橘柚及其果汁，因增加其血药浓度，致更多副作用，最佳谷浓度为 5-10ng/ml。他克莫司空腹服用。 作用：环孢素、他克莫司均可抑制免疫反应及细胞毒性，降低NK细胞数量和毒性，促进孕囊着床及胎盘形成，提高试管婴儿成功率，是孕期可使用的仅有的三种免疫抑制剂中的两个，但需要控制最低有效量，如环孢素为2.5-5.0mg/kg.d。月经期均停用。 不良反应：鉴于个体差异，服用后，可能出现的少见不良反应包括高血压、糖尿病、再生障碍性贫血、肝肾损害，胃肠道反应、多毛、齿龈增生、震颤、皮肤感觉异常、乳房压痛、高钾、低镁、胎儿异常和保胎失败等。 为防止以上严重不良反应，建议在服用前测定基因多态性预测毒性，服用期间，每1-8周监测血药浓度（环孢素：剂量＞1.0g/d，他克莫司：剂量＞2mg/d）、血尿常规、肝肾功能、血糖和血脂、血压等，有中重度不良反应停用，请详细阅读药品说明书注意事项。感冒和发烧时，服用环孢素需减量或暂停！ 帮主与两位胎停战狼 在青岛锦华医院的C位留影 环孢素A是一种经典的免疫抑制剂，它是因为一次排斥的存在而诞生的，所以作为对半同种异体的胚胎的排异（自然流产或妊娠失败）的预防肯定是有作用的。 其实我们最初应用这个药物进行保胎并不是完全基于其免疫抑制剂的作用，我们的研究发现它可以直接刺激胚胎的粘附与着床，促进其侵袭，有助于胎盘发育，当然作为一个选择性免疫抑制剂，兼有调节母胎免疫，诱导母胎耐受的作用。所以不管是免疫因素还是不明原因的反复种植失败或者是反复自然流产，均有应用指征，尤其是合并同种免疫异常或自身免疫异常非常实用。 而且基于我们的基础研究显示低剂量、围着床期短疗程应用的作用尤其显著，而且作用谱很广（这一点与其他免疫抑制剂的作用特点不同，体外0.01uM就有显著作用）。 我们一般用于保胎在基础体温上升12天尿HCG阳性即可使用，期间监测血药浓度与妊娠和免疫相关指标，每天50mg bid/tid（bid：1日2次，tid：1日3次），口服，持续25-35天即可，一般HCG大十万、B超显示胎心胚胎良好即可停药。IVF-ET患者移植后使用，发现没有成功立即停药，如果怀孕了，同自然流产保胎。另外，如果合并自身抗体阳性，环孢素也适合，我们的剂量【我用过的最大剂量是75mg q8h（每8小时1次）】仍不能下降，或者到了我们环孢素停用后自身抗体有上升了，其他免疫抑制剂合并使用（如强的松、羟氯喹）。 在用药过程中我们需要监测免疫指标如淋巴细胞亚群、Treg、封闭抗体（一般一周一次，2次即可），妊娠相关指标如HCG、P、E2，B超；肝功、肾功、血常规、心电图等；有老师提出乙肝病毒携带者使用慎重；当然合并有其他异常的一并检测如血栓前状态、自身抗体等等；当我们使用后觉得可以停药了，一般直接停药即可，不需要减量后停药。 目前还没有发现有特殊的不良反应和副作用，包括肝肾功能、血常规、感染、肿瘤、糖尿病等等，不过如果有严重的感染、恶性肿瘤、免疫缺陷性疾病、心肝肾功能不良等我们不要去用。 应用环孢素A过程中监测封闭抗体，淋巴细胞亚群比例、血常规等一方面了解机体免疫功能与免疫耐受状态，我们也是在摸索一个能反映环保素A应用后即能达到诱导了耐受又不至于导致免疫功能低下；如果用的过程中有感冒发烧或结石继发炎症，如果淋巴细胞亚群与血象没有异常变化，可以观察或减量，但是经过处理后感冒发烧与继发感染没有缓解甚至加重需要停药，我本人没有遇到类似病例，仅供参考。 如果有两次以上胎停史的孕妇，做了系统的检查，推测NK细胞升高可能是胎停的元凶之一的时候，生殖免疫医生可能会用药物来治疗，最常用的药物是环孢素，环孢素是免疫抑制药，要在专科医生指导下使用，而且一般在出现胎心或HCG到达10万后会停用。 哪些药物可以降低患者免疫反应，降低NK细胞水平并能在妊娠期间应用呢？临床常用的是糖皮质激素、环孢素A、他克莫司、免疫球蛋白等具有免疫抑制作用的药物，还有些研究发现小剂量的脂肪乳可以降低血中NK细胞水平，促进着床。这些治疗都需要结合患者个体化特点。 柚子中所含的呋喃香豆素、柚皮素、佛手柑素等活性成分，能够抑制人体内一种代谢酶的活性，从而影响药物代谢和排出体外。这可能造成药物在体内大量蓄积，引起药效过强，加重不良反应，甚至造成中毒。 用免疫抑制药环孢素、促胃动力药西沙必利等药物期间，如果吃大量柚子，易使血药浓度增高，不良反应加大。 当然，也有人通过服用环孢素的同时喝柚子汁，以达到减轻用药剂量（减少药费）的目的。当然，这需要在医生指导下进行。 PS：目前了解到，专家建议在服用环孢素时配合饮用牛奶或果汁（葡萄、柚子除外），可以减轻药物对肠胃的刺激作用和增加峰浓度和谷浓度，从而提高环孢素的生物利用率。这跟“环孢素与柚子同服”的作用是不同的，大家不要混淆了哦！ 钙离子拮抗剂如硝苯地平、维拉帕米等是常用的降压药。由于柚子本身含有丰富的钾元素，本身即有降压功效，加上它还能使降压药的血药浓度增高，故服用降压药期间吃柚子或喝柚子汁，相当于增大了药量，可能使血压骤降，轻则引起头晕、心慌、乏力，严重时还会诱发心绞痛、心肌梗死或脑卒中。 降血脂的他汀类药物，如辛伐他汀、阿托伐他汀、洛伐他汀等，遵医嘱服用较为安全。但如果在服这类药期间同时吃大量柚子或喝柚子汁，会使药物在体内蓄积，增大肝损伤、横纹肌溶解等不良反应的风险，甚至引起急性肾衰竭。 柚子会延缓地西泮（安定）、咪达唑仑等镇静安眠药的代谢，延长药物的作用时间，加重眩晕和嗜睡症状。服药第二天，还可能有“宿醉”症状（如头晕等），高空工作者和司机等人群用药期间尤其要注意。 美国一项研究显示，柚子对避孕药的影响最为突出。专家称“如果服用了避孕药的妇女，在性生活后食用1～2个柚子，或者直接用一大杯柚子汁送服避孕药，那么她就有可能成为一名母亲，原因就在于柚子阻碍了女性对避孕药的吸收。 柚子可能诱发特非那定等抗过敏药的不良反应，引起头晕、心悸、心律失常等症状。 小结 不能与柚子同服的药物： 1. 免疫抑制剂，如环孢素； 2．他汀类药物，如洛伐他汀、血脂康、舒降之、立普妥； 3. 钙拮抗剂，如硝苯地平、尼莫地平、尼索地平、费乐地平； 4. 安定类药，如舒乐安定、佳乐定； 5. 抗组胺药，如特非那丁。 错峰吃有没有问题？ 美国食品药品监督管理局认为，服药之前或者之后几小时才吃柚子，仍可能造成很大的危险。因此，在服用这些药物时，最好是完全避免或者尽量减少柚子汁或新鲜柚子的摄入。 涉及药品比较多，而且对柚子汁的吸收，也会有个体差异，您可以在医生指导下食用柚子和用药；简单粗暴地做法，就是吃药的时候咱还是忍一忍，别嘴馋了。 网上找来一篇关于环孢素的作用机制及副作用的文章，有兴趣者可以一阅。主要原理还是解决了排斥的问题。 临床上用来治疗类风湿关节炎、系统性红斑狼疮等自身免疫性疾病的免疫抑制剂有很多种。环孢素是其中一个免疫抑制效果好，副作用小药物。环孢素是被誉为免疫抑制治疗的“基石”和“金标准”的药物。 环孢素的发现 纯属偶然，故事要从自挪威的一个名叫哈单格尔的高原一把黄土讲起。一名研究人员经过这个地方时由于职业的习惯，顺手从这个不毛之地带走了一小袋土壤。没想到正是这些不起眼的泥土演绎出了医药史上的一段辉煌传奇。研究人员从这些土壤中分离出一种新的真菌，并从这些真菌中提取出了化合物，这些化合物就是我们现在所用的环孢素，所以环孢素原来叫环孢菌素或者环孢霉素，后来人们逐渐简化成环孢素。 环孢素的开发 但是这个药物开发并不是一帆风顺。大家都知道青霉素、链霉素等等这些抗生素原来都是霉菌制造的，我们人类只是将霉菌制造的产品分离处理，包装成品。因此，一开始分离制造环孢素的本意是希望将它作为一个抗生素，来治疗细菌、真菌等感染引起的疾病，但是实验结果令人失望。后来人们证明了环孢素具有非常强大的免疫抑制作用，而且副作用很小，不影响肝功能、肾功能以及卵巢功能。这在当时是一个非常大的进步，因为当时的大多数免疫抑制剂如环磷酰胺、硫唑嘌呤以及激素等，虽然便宜，但是效果不太好，而且毒副作用还很大。 环孢素的应用 这个药最早是在器官移植、骨髓移植患者中得到了广泛的应用，可以说环孢素的应用是器官移植的一个里程碑。为什么这么说呢？因为在做器官移植时，要将别人的器官移植到患病的体内，一般情况下，就会发生一个对患者不好的反应，叫做排斥反应。排斥反应严重的话可以摧毁移植器官的功能，甚至危及患者的生命。而引起移植物排斥反应的原因就是我们身体内异常活化的免疫系统。由于排斥反应是非常强烈的免疫反应，其它的一些免疫抑制剂，都很难控制排斥反应，而环孢素就能很好地抑制排斥反应。在上世纪70-80年代，可以说由于环孢素的在器官移植的临床应用，挽救成千上万患者生命。 环孢素的疗效 在移植患者中应用的成功，使得很多风湿免疫科大夫觉得环孢素对于很多风湿免疫病应该是有比较好的治疗效果的，经过研究发现事实果真如此。人们相继发现，环孢素对于类风湿关节炎、红斑狼疮等风湿免疫性疾病有很好的治疗效果，这些发现轰动了医学界、药学界。实验证明：使用环孢素的动物和使用硫唑嘌呤和激素等传统药物的动物比较，生存的时间超过10倍。现在环孢素风湿免疫科、器官移植科常用的免疫抑制剂。 环孢素被接受 环孢素最终被大家接受以及成为免疫抑制药物中的一颗新星，这和它令人信服的作用和无可取代的优势有关，因为它有着强大的免疫抑制作用以及比其他一般免疫抑制剂小的毒副作用。我们知道，风湿免疫性疾病是免疫系统的异常活化，我们免疫系统在活化的时候，有一个特点，就是很多免疫系统的细胞长得很快，不但细胞的大小会长大，而且一个细胞会很快变成很多个类似的细胞，在医学上叫做细胞增殖。免疫细胞的过快增殖是免疫反应中非常重要的一环，因此控制免疫细胞的过快生长，成为很多风湿免疫科大夫的梦想。基于这个原因开发的大多数免疫抑制剂，都是通过抑制免疫细胞的过快增殖来发挥免疫抑制功能。但是，一般的免疫抑制剂不仅仅抑制了身体免疫细胞的增殖，还把身体里其他正常细胞的增殖也抑制了。我们身体里面正常情况下有不少细胞也是会有增殖的特性的，例如骨髓细胞、卵巢细胞、胃肠道细胞等的，如果抑制了这些细胞的正常增殖，就会导致一系列的副作用发生。 环孢素的作用机制 一般的免疫抑制剂可能会有如下的副作用，例如抑制了白细胞生长，白细胞降低，有易发生感染的风险；红细胞、血红蛋白降低，机体氧运输能力下降，抵抗力下降；抑制了生殖细胞代谢，影响生育和胎儿的发育，导致胎儿畸形等等。而环孢素就没有这些副作用了。 那么环孢素为什么副作用会比其他免疫抑制剂小呢？这不得不从它的作用机制来说了。在免疫细胞中，有一类细胞是非常关键的，这类免疫细胞医学上称为T细胞。在免疫系统异常活化时，T细胞长得非常快，一个星期的时间，一个T细胞可以分裂成为成千上万个细胞。T细胞要很快生长的话，需要一个非常重要的东西，白介素-2（IL-2）。 这个IL-2就像T细胞的兴奋剂一样，只有有IL-2，T细胞就很快增殖，产生大量的T细胞，而如果没有IL-2，T细胞就像是睡着了，就不会增殖了。而环孢素恰恰就是通过抑制细胞内IL-2的生成，来抑制T细胞的增殖的。由于IL-2对身体里面的其它细胞是没有兴奋作用的，因此环孢素就可以通过高选择性抑制T细胞的增殖，来抑制了T细胞所导致的免疫反应。打个比方，如果一般的免疫抑制剂是“炮弹”的话，环孢素就可能是“激光制导炸弹”。我们知道打炮的时候，固然可以消灭敌人，但是由于不是那么准确，可能会伤害到平民或者建筑物。而环孢素作为“激光制导炸弹”，能够更加精确地对目前进行打击和控制，而不影响正常细胞正常工作，人体各项机能能正常运作，所以副作用就相对的小了。 环孢素的副作用 有患友肯定有疑问，那为什么说明书里还列了一大堆的副作用呢？副作用相对小，不代表没有。环孢素主要的副作用有以下这些： 1、肾毒性，这也是环孢素最主要的副作用。但这种功能性的肾毒性通常不会引起永久性的肾损害，减量或停用后可以恢复。而且环孢素慢性肾毒性与个体的易感性密切相关，就是说不是每个人用了都会出现肾毒性，是因人而异的。所以用药前及用药期间要密切监测肌酐、尿素氮等肾功能相关指标，以及时调整用药。这也是为什么用了药之后，医生反复强调一定要定期复诊，定期检查血常规、肝肾功能的原因。 2、高血压：有一部分患友经环孢素治疗后可发生高血压。发生率在成人与儿童相似，环孢素治疗后导致的高血压大多可以用药物控制。老年患者尤其需要注意，同时患有高血压的患者要慎重用这个药。所以有高血压的患友，需要告知您的医生，让他全面了解您的身体情况，才能更好的安全用药。 3、和其他免疫抑制剂一样，环孢素可增加发生淋巴瘤和其它恶性肿瘤、特别是皮肤癌的风险。而对于淋巴细胞增生性疾病，发现了立即停药是有效的。考虑到皮肤恶性病变的潜在危险，所以服用环孢素治疗的患友应避免过度暴露在紫外线下。 4、还有其他的副作用如恶性肿瘤、多毛、牙龈增生、胃肠道紊乱、感觉异常、震颤或头痛等，但减量或停用环孢素后这些副作用通常可以消失。 环孢素的安全使用 其他还有需要注意的地方是在使用环孢素治疗期间可能降低疫苗接种的效果，应避免使用减毒活疫苗。 环孢素有一个特点，就是个体差异很大。有的人吃2粒有效，可能另外一些人要吃6-8粒才有效。这是为什么呢，主要是每个人的吸收和代谢不同所致。因此，我们需要经常抽血查血液中的环孢素浓度，根据血液浓度来调整用药方案，建议大家要经常检查环孢素的血浓度，不要怕麻烦。否则，不是可能吃的过多引起过度的免疫抑制或者毒副作用，就是可能用的量不够，达不到治疗效果。如果有肝炎或者肝肾功能不好的患者，检查要更加勤一些。 所有免疫抑制剂都是一把双刃剑，用得好利于疾病的治疗，并且能有效控制毒副作用的发生；用的不好，没有经验的医生或患者自行乱用药，有可能病没治好，反而出现了感染或者副作用。所以建议环孢素应由在免疫抑制治疗方面有经验的医生处方，并且要做到定期回来复诊。这样才能做到安全用药，有效治疗。 热文链接阅读 ●从警示典型到好孕明星：一个故事、夫妻各写，两个角度、情真意切！ ●11.11是购物节？光棍节？NoNoNo！明明是提醒你快快生娃的“快生节”！ ●保胎案例：101个已分娩、129个已妊娠、3个失败警示（含诊断病症及对应用药） ●简单粗暴解读“MTHFR基因检测报告”及“自助海淘活性叶酸” ●王若光：卵巢储备功能、性激素六项、AMH、卵巢功能减退的常见原因等 ●顺利分娩出健康宝宝，这是最让人开心的事！其他的，都滚蛋吧！ ●余金泉：人为什么会得自身免疫疾病？把握治疗方向并掌控用药利弊的天平！愿医生间不要同行相轻！ ●你对反复妊娠失败认知的“贫穷”一定会限制你对失败原因排查和诊疗方案的想象力！ ●【PPT】刘湘源：风湿免疫在反复流产和试管移植失败中的作用 ●风湿免疫大咖杨岫岩：红斑狼疮的治疗与妊娠生育问题（含免疫药物使用） ●杜丽荣：致谢刘湘源主任：3个月的进修老师，一辈子的人生导师 ●解决反复妊娠失败的先行者们在争议中前行，希望在前行中用事实去打碎质疑！ ●王若光：孕期超说明书范围用药的风险评估（PPT全文+音频上集） ●第三代试管也不能避免妊娠失败，证明胎停战狼们针对母体的排查治疗并非过度医疗！ 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