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公号生信小课堂 2021-12-08

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在这项研究中，作者从癌症基因组图谱(TCGA)和基因表达综合(GEO)数据库中收集了33个细胞焦亡基因的表达谱和临床信息。通过生物信息学和机器学习方法，作者基于10个细胞焦亡相关基因确定了新的肺腺癌(LUAD)亚型，并在GEO数据集中进行了验证。随后，作者还探讨了3种分子亚型中细胞焦亡基因表达与疾病预后、免疫浸润和功能途径之间的关系。最后，作者构建了一个8基因模型可准确预测高风险和低风险组在1、3和5年的总生存期。总之，本研究基于细胞焦亡基因的LUAD亚型可能有助于指导临床治疗、评估预后和预测免疫治疗的效果。

发表杂志：Front Cell Dev Biol.

影响因子：6.6

本文属于单肿瘤分型思路，类似的分型文章我们也解读过很多。

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研究背景

肺癌是全球癌症死亡的主要原因，非小细胞肺癌(NSCLC)占肺癌的85%，其中肺腺癌(LUAD)占非小细胞肺癌的50％，识别新的LUAD亚型对于预测预后和为患者提供个性化治疗非常重要。细胞焦亡（Pyroptosis）是一种最新发现的炎症细胞程序性死亡方式，主要通过炎症小体介导包含Caspase-1在内的多种Caspase的激活，造成包括GSDMD在内的多种Gasdermin家族成员发生剪切和多聚化，造成细胞穿孔，进而引起细胞死亡。相比于细胞凋亡，细胞焦亡发生的更快，并会伴随着大量促炎症因子的释放。此外，GSDME高表达的肿瘤中免疫细胞浸润增加，而且GSDME可以促进巨噬细胞介导的吞噬作用增加肿瘤的适应性免疫。

流程图

LUAD分子亚型的鉴定与验证

①从TCGA和GEO数据库下载LUAD患者的基因表达谱和相应的临床数据。

②基于33个细胞焦亡基因的聚类分析将患者分为3种不同的分子亚型，然后利用机器学习算法对上述分子亚型进行优化。

③基于10个关键焦亡基因（GPX4、NLRP7、NLRP1、NLRP3、NLRP2、NOD1、NOD2、PRKACA、TNF和CASP9）开发了一种新的预测模型——CatBoost模型。

④对3种不同的分子亚型进行生存分析和t-SNE分析验证分型的效果。

结果：

下图A-C：通过无监督聚类生成3种与细胞焦亡相关的分子亚型，CDF曲线在k=3时达到最佳分割效率。

下图D：亚型A、亚型B和亚型C的ROC曲线下的面积分别为1.000、0.999和1.000。

下图E：供临床使用的预测模型的网站示意图。

下图A、C：分别对TCGA和GEO队列中的3个分子亚型进行Kaplan Meier生存分析。

下图B、D：分别对TCGA和GEO队列中的3个分子亚型进行t-SNE分析。

下图E：TCGA队列中3种亚型的细胞焦亡基因表达谱和临床病理参数分布的热图。

焦亡相关基因的差异表达及预后

①基于TCGA数据库中LUAD的mRNA表达数据对焦亡相关基因进行差异表达分析。

②对焦亡相关差异表达基因进行Kaplan-Meier生存分析。

结果：

下图A：正常组织和肿瘤组织之间的细胞焦亡相关基因的热图（蓝色：低表达；橙色：高表达）。

下图B-I：TCGA队列中GPX4、NLRC4、NLRP1、NLRP2、NLRP3、NOD1、PLCG1和PRKACA的Kaplan-Meier生存分析。

3种分子亚型与免疫浸润

①利用MCPcounter、xCell、quantTIseq、CIBERSORTx和ssGSEA算法量化3种分子亚型中免疫细胞浸润的程度。

结果：

下图A：ssGSEA分析结果：3种分子亚型之间ssGSEA得分的箱线图。

下图B：MCPcounter分析结果：比较3种分子亚型中免疫细胞亚群丰度的箱线图。

下图C：xCell分析结果。

下图D：quantTIseq分析结果。

下图E：CIBERSORTx分析结果。

3种分子亚型与m6A调节因子和免疫检查点

①分析m6A调节因子（ALKBH5、FTO、HNRNPC、METTL14、RBM15、YTHDC1、YTHDC2和ZC3H13）在不同分子亚型中的表达水平。

②研究3种不同亚型与免疫检查点基因表达水平之间的关系。

结果：

下图A：3种细胞焦亡相关分子亚型之间m6A调节因子表达的差异。

下图B：3种细胞焦亡相关分子亚型之间免疫检查点基因表达的差异。

3种分子亚型的功能富集分析

①研究不同分子亚型之间的潜在基因功能和信号通路。

结果：

下图：基于TCGA队列中分子亚型相关DEG的功能分析。

3种分子亚型的风险预后模型

①基于3种分子亚型中的差异表达基因构建与LUAD预后相关的风险评分模型。

结果：

下图A：用于预测1年、2年和3年总生存时间的风险评分的曲线下面积(AUC)。

下图B：Kaplan-Meier分析显示高低风险评分组之间的总生存期差异。

下图C：用于预测肺腺癌1、3和5年总生存期的列线图。

下图D：用于预测1、3和5年总生存期的列线图校准图。

小结：

在这项研究中，作者基于细胞焦亡基因表达谱和临床信息，通过一系列生物信息学和机器学习方法确定了3种LUAD分子亚型，并且进一步探讨了3种分子亚型与疾病预后、免疫浸润、m6A调节因子、免疫检查点和功能富集之间的联系。结果表明，3种分子亚型之间的生存状态和免疫细胞浸润程度存在显著差异。本研究有助于了解LUAD的潜在分子机制，并为肿瘤患者的个体化治疗提供一些建议。

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