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氢气的使用方法，是氢气医学应用非常重要的问题之一。氢气的使用方法可以这样分类，分别是经典的4种：氢水饮用、氢水注射、氢水沐浴和氢气吸入，非经典途径：包括肠道菌群或食品类供氢，皮肤局部材料和氢水湿敷，纳米材料辅助给氢。 本文根据Russell G中关于氢气使用方法整理，该文将胃肠道给氢气作为一个部分，含有肠道菌群产氢，口服产氢气材料和氢水饮用。氢气吸入、氢水沐浴分别作为重要方法。氢盐水注射和纳米材料也单独作为氢气的使用方法。 Russell G, Nenov A, Kisher H, et al. Molecular Hydrogen as Medicine: An Assessment of Administration Methods[J]. Hydrogen, 2021, 2(4): 444-460.
＞ 消化道摄入氢气1. 富氢水 迄今为止，许多临床研究都使用富氢水干预氧化应激相关疾病，也包括衰老相关疾病和运动疲劳等情况。富氢水方便携带、使用方便，且可以通过多种方式生产，因此也是干预许多疾病的理想选择。 历史最长的氢水制作方法是电解水。电解水有近百年的发展历史，但长期以来都没有认识到电解水生物医学作用和氢气有关，这种氢水的产品稳定性和安全性等方面有较多经验积累。过去不清楚电解水效应基础是氢气，导致难以在氢气浓度方面进行改进，2007年发现氢气的生物学效应后，证明氢气是电解水效应基础，让电解水在增加氢气水平等方面有了改进的方向，电解水逐渐演变成电解富氢水，今天电解水已经成为氢水产品类型之一。 另一种氢水制造方法就是通过可食用释氢材料。最经典的是金属镁和水反应，金属镁虽然方便经济，但不太稳定。氢化镁也可作为氢水制备材料，这种材料成本相对较高，但比金属镁相对稳定，可和许多成分共存，让这种材料在氢水和氢原料制造方面有更大潜力。氢化钙和硅金属也是值得重视的氢水制作材料，且各有优势。由于镁、钙和硅本身也是人体需要的重要元素，这些材料也是制作膳食补充剂的重要原料。 标准的氢水制备技术是物理混合。纳米气泡技术不仅有效解决了氢气溶解速度慢的问题，也相对克服了氢水溶解度低的问题，有希望成为氢水制造的标准方法。 物理溶解氢水、化学制造和电解氢水优缺点，目前尚缺乏认真的对比研究结果，无法确定。有人认为，电解水会对水中成分产生显著影响，可能会产生某些不确定甚至对人体有害成分。但也有认为，电解水中含有物理溶解不具有的氢原子或电子，而这种成分可能是电解水比物理溶解氢水更有优势的因素。金属镁和氢镁钙材料接近于电解水的情况。 迄今为止，富氢水对疾病的影响的注册临床试验数据仍然有限。但是，将富氢水作为一种治病药物的研究思路已经建立起来，这一概念也逐渐被市场和社会接受。研究数据表明，摄入富氢水可作为抗炎和抗氧化剂，减轻细胞损伤。虽然氢气产生作用的分子机制尚未确定，但这些研究为将富氢水视为一种安全医疗产品提供了证据。一个可能会让监管机构保持警惕的因素是，氢水产生效应的剂量不够明确。尽管每天摄入0.8-0.9毫克的最小剂量已被多项研究确定为具有抗氧化作用，但缺乏标准的干预剂量和干预方案。对氢水医学研究进行分析可发现，富氢水的细胞保护和多系统广泛效应特点非常值得关注，值得进行大规模和长期临床研究。 通过摄入富氢水，最显著的影响是胃肠道和肝脏等消化道器官，如胃食管反流病(GERD)、肠易激病和代谢综合征等疾病。在12周的临床研究中84 例GERD患者，含氢电解水在缓解病情的同时，可减少氧化应激相关的生物标记物的水平(如丙二醛、一氧化氮、超氧阴离子)。作者认为，通过摄入富氢水迅速减轻GERD的症状，提高患者整体生活质量。在一项为期8周的开放标签先导研究中，摄入1.5 L的氢水(55-65 mM)可提高代谢综合征患者内源性SOD水平，降低MDA水平。也有广泛的临床前研究支持富氢水对下消化道的有益作用。如一项评估氢对肠道蠕动运动影响的实证研究发现，肌肉收缩强度降低，表明结肠转运减少，在小鼠模型中，每日两次摄入富氢水 (每公斤5 mL，1.5 ppm)可以减轻结肠壁炎症，减轻疾病严重程度。人类初步试验结果也表明，氢水对人类大便形态也有一定作用，且这种作用可能和肠道菌群组成改善有关系。 体育活动是人类特色的活动，也可以导致疲劳甚至损伤，许多研究分析了在体育活动前饮用富氢水对运动后的影响，如机体抗氧化活性增加，乳酸积累减少，及训练运动员时改善呼吸能力。每日摄入富氢水已被证明能支持运动后恢复，减少活性氧诱导的炎症，恢复和预防肌肉损伤。
2. 产氢膳食补充剂 通过饮食调节促进肠道菌产生氢气或补充能自身释放氢气的成分，具有自身优势和特点，也是氢气健康领域值得重视的方式。 最近，人们对能产生氢气的益生元的兴趣越来越大。例如姜黄素是生姜的重要有效成分，长期作为胃肠道疾病和炎症的干预方法。有很多报道表明姜黄可以调节肠道菌群的组成，从而有利于宿主健康。另外一些著名植物成分小檗碱（黄连素）和儿茶素等也具有这样的作用。 初步研究表明，姜黄的有益作用可能是通过肠道微生物释放氢气被机体吸收产生正面作用。增加膳食纤维和菊粉等非可吸收碳水化合物摄入量也可以促进肠道菌产氢气和产氢菌比例。对儿茶素和黄连素是否也具有类似作用是值得探索的问题。 益生元、可食用钙镁胶囊、植物抗氧化剂和微量矿物质都无需处方的补充剂。不过关于这些补充剂的有效剂量、分子效应基础以及长期效应等的研究比较少见。一项双盲、安慰剂对照、交叉试点试验研究表明，5男7女连续四周每天服用一粒胶囊冲泡的氢水，对降低血清甘油三酯和空腹胰岛素水平均有效。最近一项临床试验是关于产氢气钙粉，1粒1500 mg / d可产生2.5µg氢气，结果表明口服这种钙粉能改善受试者增量运动后肺气体交换，提高血红蛋白和肌红蛋白氧饱和度。 摄入某些膳食补充剂，通过促进肠道菌群的自然平衡，有利于产氢菌的生长，可作为预防重要慢性病，如心血管疾病、神经退行性疾病和糖尿病等的有效手段。如果某些膳食补充剂被证明是提高内源性氢气生产，将来在营养学教育和保健建议中，都能发挥积极作用。 ＞ 氢气和氢氧吸入吸入氢疗法是一种简单、有效和便携式的方法，常见的产品采用电解水产氢技术。氢气吸入是一种开放模式，能结合雾化、鼻套管或覆盖口鼻的口罩等方式。 碱液电解水是成熟的氢气制备技术，在氢能源和工业领域已经广泛应用。将低电压通过含有氢氧化钾的水，阴极和阳极分别获得氢氧2:1比例的气体，氢氧气体可以分离，也可以直接混合给人吸入。氢氧混合气是一种可燃烧甚至能爆炸的气体，混合气吸入是风险系数很高的模式，需要在设备和使用安全性等方面有及其严格的要求。研究表明，2小时氢氧吸入疗法对呼吸系统和心血管系统有积极作用，也可能是这种用法摄取氢气的路径有关。用于干预急性和慢性疾病，氢气吸入可能是一种具有巨大潜力的高效手段。 氢气吸入对冠状病毒感染性疾病(如COVID-19)严重症状的患者有一定作用，初步数据报告呼吸困难已被抑制，呼吸道症状得到缓解。也有证据表明氢气吸入有利于缓解哮喘等长期炎症相关的肺部疾病和慢性阻塞性肺疾病(COPD) 。氢气具有抑制IL-6、NF-kB和TNFα等促炎介质的表达，符合氢气具有抗炎症的作用。也有研究发现氢气能使CAT、GSH、Nrf-2、SOD等酶的表达和活性均上调，这属于通过内源性抗氧化系统发挥间接抗氧化作用。我们可以推测，肺气肿、囊性纤维化和肺腺瘤患者可能通过吸入氢干预好转，这些疾病的病理生物学基础都很相似。
一项关于啮齿动物模型的开创性研究，发现3%连续吸入氢气后在不同器官氢气分布有很大差异，肝脏、大脑和肠系膜脂肪细胞氢气更容易聚集，提示这些部位可能是氢气吸入更容易发挥作用的部位。遗憾的是，这项研究没有涵盖心血管和肺组织，而这些组织更有可能成为吸入疗法的直接目标。（最近山东第一医科大学的研究弥补了这一缺陷。）2020年的一项研究表明，单次吸入氢气3分钟后，静脉系统的氢气浓度高于动脉血液，提示氢气主要是通过血液循环在身体内运输。也有研究认为，肝脏内糖原具有吸附保留氢气的可能，这也可能是氢气对肝脏疾病有独特效应的原因。 在非酒精性脂肪肝模型中，吸入4%和67%的氢可以降低脂质合成和沉积以及血清丙氨酸转氨酶(ALT)、天冬氨酸转氨酶(AST)和乳酸脱氢酶(LDH)水平。氢气吸入能降低脂多糖诱导败血症导致的动物死亡率，这符合氢气对抗炎症的显著效果。st段抬高型心肌梗死(STEMI)患者早期吸入1.3%氢气能预防6月后左室心功能下降。有报道术中吸入氢气能降低脂质过氧化、二烯和硫烯偶联物以及席夫碱等生物标志物，这种效果在术后1天最为显著。原论文作者认为，氢气可以作为一种有效的、安全的抗氧化剂用于心脏手术。在慢性心力衰竭模型中，氢气吸入可显著减少心肌细胞的凋亡和氧化损伤，刺激胆固醇从心血管系统的泡沫细胞流出，降低与动脉粥样硬化和心血管疾病相关的死亡风险。 由于氢气能提供细胞和身体保护，体育行业对氢气疗法的兴趣迅速增加。临床研究表明吸1% 氢气20分钟可增加呼吸气中丙酮浓度，表明氢气吸入能促进脂代谢，产生类似升酮效应。吸入4%氢气7天可提高跑步速度，降低血液中葡萄糖转运调节因子IGF-1水平，促炎标志物c反应蛋白和铁蛋白也显著减少提示氢气对先天免疫反应有积极影响。在急性运动性疲劳模型中，氢气能使炎症标志物(TNF-α、IL-1β、IL-6)和凋亡标志物(caspase-3、Bcl-2、HSP70)降低，SOD活性升高。 ＞ 氢气生理盐水输液由于安全性和存储方面的考虑，在医院环境中使用氢发生器可能有比较大障碍。相反，氢生理盐水被建议用于临床术后护理和干预缺血-再灌注、肝脏疾病和器官移植等。氢生理盐水输注可能是一种更实用的氢给药方法，因为在医院环境中使用盐水悬液是常规。
日本科学家进行的一项早期研究表明，将盐水袋浸泡在富氢溶液中三天，可以产生氢气饱和溶液(0.8mM或1.6 ppm)。一般实验采用的加压方式直接将氢气溶解在生理盐水的方法可能会带来污染的风险，这种非接触式氢水制造模式有更大优点。一项关键研究表明，在类风湿性关节炎患者中，氢水能降低患者血清促炎标志物IL-6和促氧化标志物8-OHdG水平。动物研究结果显示，氢气生理盐水腹腔注射能减少缺血-再灌注后活性氧导致的损伤，在大脑和肝脏都具有同样的作用。也有研究发现，氢气生理盐水对体外肝脏保护具有一定作用。在啮齿动物回肠术后手术闭合过程中注入氢生理盐水，能减少肝脏和近端组织中的凋亡、中性粒细胞浸润和氧化损伤。在猪术后腹膜炎模型，氢生理盐水灌洗被证明可以改善脓毒症引起的器官衰竭。氢气生理盐水应用于临床需要解决在医院环境中创建和存储氢生理盐水的实用性技术。 ＞ 纳米技术由于氢被认为是化石燃料燃烧的替代品，氢的生产和储存是能源部门一个迅速扩大的兴趣领域。这方面，能够保留和储存氢同时降低爆炸风险的纳米或微型技术可以显著减少与工业污染有关的碳排放。是为了保留氢气作为燃料来源，相关材料都具有重量轻、成本低、结合氢能力强的特点，现已这些纳米材料已经被用于医学研究。 纳米技术正迅速成为制药领域的关注焦点，因为它们可以提供一种局部给药方式，在很大程度上被认为是安全有效的。在这里，生物可降解物质如镁(Mg)和钯(Pd)是有效的生产和储存氢气，并已被改进用于干预如癌症、类风湿关节炎和神经退行性疾病炎症相关疾病。纳米和微技术可以大致分为两类——纳米器件和纳米颗粒——都通过不同机制来传递氢气。 1. 镁基纳米材料 可生物降解镁基微电机可以将外部刺激转化为推进力的反应。由于Mg被认为是快速降解的，添加透明质酸，包裹在PLGA物质中，与超声显像并行使用时，提供直接和可观察到的氢分子给药的好处。虽然在啮齿类动物疾病模型中已经证明了有希望的结果，这些装置还没有在人体上进行测试，双重产物的潜在毒性还没有得到评估。然而，这种纳米技术的潜力是有趣的，在这一领域的进一步研究可能会彻底改变药物和化合物引入哺乳动物系统的方式。 2. 氢化钯纳米材料 与纳米装置的不同之处在于，纳米颗粒的晶体结构设计上包含了较大表面积，可以吸附用于医疗分布的相对大量氢气。研究表明，在阿尔茨海默病和癌症模型中，使用纳米颗粒可以作为一种有效的转运氢气策略，实现靶向干预。此外，为了诊断目的，可以设计具有特定量子特性的纳米粒子，以提高光学和磁共振成像的质量。 钯与氢的高结合亲和力著称，在环境条件下吸附大量氢。钯氢颗粒的合成可采用一种简便的一步还原路线，形成颗粒。 这种化学反应在医学上是有用的，因为它允许结构晶格的形成充满氢气用于干预，或作为检测和纯化氢气，一旦纳米颗粒被生产出来，氢气可以注入到水溶液中储存，用分子氢吸收这些结构，然后储存起来以备使用。 钯氢纳米颗粒是自催化的，分解时会产生双产物。如果类似技术要在临床环境中广泛应用，就需要考虑此类特征。钯氢颗粒已被证明在生物系统中具有良好耐受性，具有氢气高负载能力。这种方法通过弱氢键有效存储氢分子，直到复合物降解释放出氢气。另一个好处是采用钯氢颗粒的氢气递送具有炔氢化特性，支持氢在局部组织长时间释放。这种氢疗法的机制在神经退行性疾病中也具有特殊应用潜力，可绕过血脑屏障控制神经元的氧化应激，从而提供神经保护，防止过度炎症和细胞凋亡。然而，迄今为止这类技术很少用于临床，在安全性和人体有效性等方面仍然需要大量工作。
＞ 局部给药-洗浴，凝胶和贴片氢气扩散能力巨大，非常容易透过皮肤进入体内。使用方式可以用氢水沐浴，也可以通过含氢气凝胶局部贴敷。这些方式可直接使用氢气，也可以使用随着时间逐渐释放氢气的材料。 医用氢气已经有了系列外用产品的专利设计，凝胶和贴片可以通过提供半定量测量，包括氢气扩散时间和氢气浓度，使局部材料成为伤口干预的良好选择。 由于这些材料尚未被广泛测试，可能还需要一段时间才能评估这些产品的功效。浸泡在富氢溶液中效果的研究相对确定，研究表明氢气沐浴能大大减轻炎症相关皮肤疾病如银屑病的严重程度。 早期研究评估了氢气水局部使用预防紫外线B对小鼠皮肤的辐射损伤，同时促炎标志物IL-1β和TNFα减少，抗炎细胞因子IL-10增加。在这项研究基础上，一项为期8周的平行对照试验( n= 74)，发现银屑病患者，皮疹和瘙痒显著减少。一个7天的案例研究评估了8.0ppm氢水浸泡疗法干预5趾近端指骨创伤，发现疼痛和炎症迅速减轻，同时运动范围和负重能力也有所改善。氢气疗法给许多炎症性皮肤病提供了一种成本效益高、非侵入性的干预方法。 重要参考文献： Yamamoto, R.; Homma, K.; Suzuki, S.; Sano, M.; Sasaki, J. Hydrogen gas distribution in organs after inhalation: Real-time monitoring of tissue hydrogen concentration in rat. Sci. Rep. 2019, 9, 1–7 Sano, M.; Ichihara, G.; Katsumata, Y.; Hiraide, T.; Hirai, A.; Momoi, M.; Tamura, T.; Ohata, S.; Kobayashi, E. Pharmacokinetics of a single inhalation of hydrogen gas in pigs. PLoS ONE 2020, 15, e0234626 Zhang, Y.; Xu, J.; Yang, H. Hydrogen: An endogenous regulator of liver homeostasis. Front. Pharmacol. 2020, 11, 877. 免责声明：本文仅作信息交流之目的，内容转载自《氢思语》，纳诺巴伯氢友会不对其科学性、有效性等作任何形式的保证。若内容涉及健康建议，仅供参考勿作为健康指导依据。 温馨提示：根据《食品药品监督管理条例》，氢气不能替代药物治疗。 |
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