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很多电影中的大反派都是坏事做尽，让人恨不得咬他两口，但有时候深入挖掘，大反派可能并不是真的纯恶，也有善良的一面或者过往。这样的“故事”有时候也会在我们的身体内上演。 近日，同济大学附属上海市第十人民医院胃肠外科主任医师秦环龙教授领衔的研究团队在《信号转导与靶向治疗》杂志发表重要研究成果。 他们发现，在结直肠癌患者中，肿瘤中具核梭杆菌的含量越高，抗PD-1治疗的疗效越好。在结直肠癌的小鼠中，具核梭杆菌增强了抗PD-L1治疗的抗肿瘤疗效，延长了小鼠生存期。在用抗PD-L1治疗时，具核梭杆菌通过激活STING信号来诱导PD-L1的表达，并且增加了（IFN-γ）+CD8+肿瘤浸润性淋巴细胞的累积，因此促进了肿瘤对抗PD-L1治疗的敏感性。 具核梭杆菌是一类主要存在于人体口腔以及胃肠道的革兰氏阴性厌氧菌。它一直被认为是牙周病的病原菌[1]，也广泛存在于食管鳞癌、胃癌以及结直肠癌等肿瘤组织中。研究表明，具核梭杆菌和结直肠的癌变相关并且它还会在患有结直肠癌的小鼠中通过调节自噬促进化疗耐药[2-5]。如果结直肠癌组织的具核梭杆菌越多，预后也就越差[6]。 另外，还有研究表明具核梭杆菌因为结直肠癌MSI（微卫星不稳定性）状态的不同也会导致宿主免疫响应的差异[7]。而具核梭杆菌是否会影响结直肠癌的抗肿瘤免疫疗效，特别是抗PD-1/PD-L1治疗，仍然是一个未解之谜。研究人员就此开展了本研究。 首先，他们招募了41个接受抗PD-1治疗的结直肠癌患者，并且检测其肿瘤组织中具核梭杆菌的丰度，结果发现肿瘤组织中具核梭杆菌的阳性率为71%。而肿瘤组织具核梭杆菌阳性患者的无进展生存期长于阴性患者（图1）。并且，对抗PD-1治疗有响应患者的具核梭杆菌阳性率高于无响应患者（100% vs. 47%）。这表明，CRC组织中的具核梭杆菌可能和抗PD-1/PD-L1治疗的疗效相关。 图1 肿瘤组织具核梭杆菌阳性（红）与阴性患者（黑）接受抗PD-1治疗后的无进展生存期 接下来，他们评估了在结直肠癌的小鼠模型中，具核梭杆菌是否会影响抗PD-L1治疗的响应。通过在皮下注射结直肠癌细胞系的小鼠模型以及AOM/DSS诱导结直肠癌的小鼠模型中，瘤内注射具核梭杆菌或者是灌胃，联合腹腔内注射抗PD-L1单克隆抗体（mAb），结果都发现小鼠的肿瘤生长变慢，瘤重减轻（图2），这都说明了具核梭杆菌能够增强抗PD-L1单克隆抗体的抗肿瘤效果。 图2 具核梭杆菌处理增强了结直肠癌小鼠抗PD-L1治疗（Fn+αPD-L1）的疗效 肿瘤浸润性T细胞的累积和活性是影响免疫检查点疗法效果的主要因素，因为效应肿瘤浸润性T细胞主要促进抗肿瘤免疫响应 [8-9]。因此，接下来他们测试了具核梭杆菌分别在单独以及联合抗PD-L1单克隆抗体治疗时对肿瘤浸润性T细胞（TILs）的影响。结果表明，具核梭杆菌处理能够显著增加IFN（干扰素）+CD8+TILs的丰度（图3），而这种T细胞在具核梭杆菌联合抗PD-L1治疗的疗效中是发挥重要作用的。 图3 具核梭杆菌瘤内注射（c）和灌胃（d）处理后IFN+CD8+TILs丰度的对比 另外，他们发现具核梭杆菌处理能够增加PD-1+细胞的比例，并且PD-L1的表达也会上升。那这是否在暗示着具核梭杆菌影响抗PD-L1单克隆抗体处理的响应是通过调节PD-1以及PD-L1的表达来实现的呢？ 他们用一个体外系统对此展开探究。通过将人类的CRC细胞与具核梭杆菌（1:1000）共培养，结果发现CRC细胞PD-L1的转录以及蛋白表达都上调，并且这是通过激活PD-L1表达相关最重要的转录因子NF- kB（p65）实现的。 越来越多的研究证据表明STING信号的激活能够激活NF-kB信号并且上调PD-L1的表达[10-11]。于是他们进一步探究了具核梭杆菌是否激活了STING信号。已知STING信号的激活包含了诸多因子的表达，包括环GMP-AMP（cGAMP）合酶、STING磷酸化以及tank结合激酶1（TBK-1）的磷酸化。他们再次通过共培养发现，cGAS的表达上调，STING磷酸化（图4）。这表明，具核梭杆菌确实是通过激活STING信号增强了抗PD-L1治疗的疗效。 图4 具核梭杆菌激活了STING信号 最后，为了探究具核梭杆菌的临床疗效，他们开发了一个结直肠癌患者来源的类器官模型，并且和患者来源的TILs以及具核梭杆菌共培养。结果发现具核梭杆菌和抗PD-L1单克隆抗体联合处理，能够显著降低肿瘤细胞的增殖。这也就表明，具核梭杆菌增强了临床结直肠癌样本对抗PD-L1疗法抗肿瘤效果的敏感性。 总的来说，他们的研究结果表明具核梭杆菌能够在结直肠癌组织中激活STING信号并上调PD-L1的表达。在用抗PD-L1单克隆抗体处理的时候，具核梭杆菌通过招募IFNγ+CD8+TILs来杀死肿瘤细胞。他们的发现为临床预测抗PD-1/PD-L1治疗的疗效提供了一个潜在的生物标志物。 参考文献 [1] Signat B, Roques C, Poulet P, Duffaut D. Fusobacterium nucleatum in periodontal health and disease. Curr Issues Mol Biol. 2011;13(2):25-36. [2] Castellarin M, Warren RL, Freeman JD, et al. Fusobacterium nucleatum infection is prevalent in human colorectal carcinoma. Genome Res. 2012;22(2):299-306. doi:10.1101/gr.126516.111 [3] Abed J, Emgård JE, Zamir G, et al. Fap2 Mediates Fusobacterium nucleatum Colorectal Adenocarcinoma Enrichment by Binding to Tumor-Expressed Gal-GalNAc. Cell Host Microbe. 2016;20(2):215-225. doi:10.1016/j.chom.2016.07.006 [4] Rubinstein MR, Wang X, Liu W, Hao Y, Cai G, Han YW. Fusobacterium nucleatum promotes colorectal carcinogenesis by modulating E-cadherin/β-catenin signaling via its FadA adhesin. Cell Host Microbe. 2013;14(2):195-206. doi:10.1016/j.chom.2013.07.012 [5] Yang Y, Weng W, Peng J, et al. Fusobacterium nucleatum Increases Proliferation of Colorectal Cancer Cells and Tumor Development in Mice by Activating Toll-Like Receptor 4 Signaling to Nuclear Factor-κB, and Up-regulating Expression of MicroRNA-21. Gastroenterology. 2017;152(4):851-866.e24. doi:10.1053/j.gastro.2016.11.018 [6] Mima K, Nishihara R, Qian ZR, et al. Fusobacterium nucleatum in colorectal carcinoma tissue and patient prognosis. Gut. 2016;65(12):1973-1980. doi:10.1136/gutjnl-2015-310101 [7] Hamada T, Zhang X, Mima K, et al. Fusobacterium nucleatum in Colorectal Cancer Relates to Immune Response Differentially by Tumor Microsatellite Instability Status. Cancer Immunol Res. 2018;6(11):1327-1336. doi:10.1158/2326-6066.CIR-18-0174 [8] Demaria O, Cornen S, Daëron M, Morel Y, Medzhitov R, Vivier E. Harnessing innate immunity in cancer therapy [published correction appears in Nature. 2019 Dec;576(7785):E3]. Nature. 2019;574(7776):45-56. doi:10.1038/s41586-019-1593-5 [9] Loi S, Dushyanthen S, Beavis PA, et al. RAS/MAPK Activation Is Associated with Reduced Tumor-Infiltrating Lymphocytes in Triple-Negative Breast Cancer: Therapeutic Cooperation Between MEK and PD-1/PD-L1 Immune Checkpoint Inhibitors [published correction appears in Clin Cancer Res. 2019 Feb 15;25(4):1437]. Clin Cancer Res. 2016;22(6):1499-1509. doi:10.1158/1078-0432.CCR-15-1125 [10] Fu J, Kanne DB, Leong M, et al. STING agonist formulated cancer vaccines can cure established tumors resistant to PD-1 blockade. Sci Transl Med. 2015;7(283):283ra52. doi:10.1126/scitranslmed.aaa4306 [11] Stempel M, Chan B, Juranić Lisnić V, et al. The herpesviral antagonist m152 reveals differential activation of STING-dependent IRF and NF-κB signaling and STING's dual role during MCMV infection. EMBO J. 2019;38(5):e100983. doi:10.15252/embj.2018100983 |
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