史上最全！免疫治疗相关不良反应及处理措施，这篇讲明白了

昵称32772025 2021-12-16

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对于医生来说，需要对患者出现的症状是否为免疫治疗的不良反应、不良反应的严重程度做出快速判断，并需掌握处理不良反应的用药方案和停止免疫药物的指证，还需要知道哪些不良反应是自己可以解决的，哪些是需要专科医生的协助会诊。

希望以下讲的内容能对大家的临床工作有所帮助。

目前，用于临床的免疫检查点抑制剂主要包括三种药物：PD-1、PD-L1、CTLA-4单抗，今天讲的免疫检查点抑制剂相关的不良反应主要是这三种药物所产生的。

这是一张简单示意图，最左边表示的是人体正常的免疫系统的状态。我们的免疫系统在发挥作用的时候，会受到两种力量制约，一种力量是抑制免疫系统，一种力量是激活免疫系统，只用当两种力量均衡的情况下，人体的免疫系统才能正常。

简单地说，人体免疫系统不是越强越好，而是处于一种平衡状态才是最合适的，如果免疫抑制，那么就可能会出现肿瘤、免疫缺陷病等疾病；如果免疫过度激活，人体免疫细胞反而会攻击我们自身器官，产生诸如类风湿性关节炎、狼疮、肌炎等自身免疫病。

因此，人体的免疫系统想要维持的局面是：既不能出现免疫缺陷，让“外敌”-肿瘤有可乘之机；也不能过强，攻击自己的组织从而产生自身免疫病，造成“自己人打自己人”的尴尬局面。

而免疫检测点抑制剂治疗原本是想增强机体免疫，但是在治疗过程中出现矫枉过正的情况，导致免疫系统又过度激活，造成自己的免疫细胞攻击自身的组织器官，不良反应也就来了。

那么，如果在免疫检查点抑制剂治疗中出现相关不良反应时，该怎么办呢？

我们要通过各种免疫抑制剂药物再抑制一下人体免疫系统，把过度激活的状态纠正过来，重新调整天平。目前临床上用的比较多的免疫抑制剂有：

特殊人群用药的问题

现在免疫检查点抑制剂用药门槛越来越低了，但部分医院在用药前没有对特殊人群进行筛查就直接用药，需引起我们警惕。

下面跟大家说一说免疫检查点抑制剂相关不良反应共同点：

一、不同免疫检查点抑制剂产生的不良反应谱不同

CTLA-4—— 肠炎、垂体炎、皮肤更常见；

PD-1抑制剂——免疫性肺炎、肌肉、关节痛、甲减更常见。

二、同一个免疫抑制剂作用于不同癌种时，产生的毒性谱也不相同

事实上，免疫检查点抑制剂其实攻击最多的总是那几个器官，不管外面如何风云变幻，其实她始终有自己钟情的器官。

我们再回顾一下不良反应产生的机制：

体内免疫细胞过度活跃；
促进炎症的细胞因子增多；
自身免疫抗体增多。

根据这些机制，我们其实可以推测出除了肿瘤外，免疫检查点抑制剂最喜欢攻击人体哪些器官。

首先考虑皮肤和黏膜丰富的消化道、呼吸道，因为皮肤和黏膜是抵抗外来微生物感染的重要屏障，免疫反应非常活跃。

因此，皮肤、消化道（肠道的淋巴组织异常丰富）、肺是非常容易受到免疫检查点抑制剂攻击的器官。不仅仅是免疫检查点抑制剂、自身免疫病、风湿病最喜欢攻击的也是这些器官。

免疫检查点抑制剂可以导致自身免疫抗体增多，那么增多的这些抗体去哪里了呢? 他们会在全身血液中游走，会沉积到人体的各个器官。此外，他们也有特别喜欢的器官，比如内分泌系统，肌肉和骨骼还有具有强大代谢和免疫功能的肝脏和肾脏（抗原抗体复合物最喜欢沉积的器官）。

还有一些抑制剂具有“特殊癖好”，到心脏、血液系统、神经系统、眼部聚集，从而产生了一些比较少见的不良反应。

再依据每个器官的功能，相关不良反应的症状也就很容易猜到了，告诉大家这些，是希望临床医生能够更系统更全面地理解和记忆免疫检查点抑制剂都能产生哪些不良反应。

当然，仅仅知道常见的不良反应是远远不够的。

三、不同不良反应出现的时间不同，大部分可逆

免疫检查点抑制剂不良反应可出现在治疗开始时、期间、结束后的任何时间，但大多在免疫检查点抑制剂治疗开始的3个月内。因此，任何时候不能对不良反应的检测和评估放松警惕。

四、不良反应的发生率要比临床研究和文献报道的发生率高很多

下面开始分系统、按照发生率从高到低的顺序跟大家讲一下每个系统可能出现的不良反应的症状及处理方法。

1、皮肤毒性

皮肤相关不良反应一般是出现比较早的，大部分在治疗的前几天或者前几周，也有延迟出现的。大多数反应比较轻，严重的不良反应非常罕见。

皮肤相关不良反应主要的临床表现有斑丘疹和瘙痒，还有水疱。

斑丘疹：最常见的皮肤不良反应，可能伴有瘙痒，根据皮疹的范围大小分级。

如果皮疹面积小于10%定为1级，不需要停免疫检查点抑制剂，可以用些润肤膏，局部涂抹激素类的药膏或者口服抗组胺药物，开瑞坦、开思婷类的药物。

如果皮疹面积10%-30%，则定为2级。对于2级的治疗，CSCO指南和ESMO指南有些差异区别，CSCO指南建议暂停治疗；而ESMO指南建议如果皮疹面积10-30%，但症状很轻，可以继续免疫检查点抑制剂治疗。2级的治疗一般需要外用激素及口服激素、抗组胺药物干预治疗。

如果皮疹面积大于30%定为3-4级，则需要立即停止免疫检查点抑制剂治疗。一般建议患者直接去皮肤科门诊，皮肤科医师会在外用和口服激素的基础上，联合几种抗组胺的药物治疗，如果病情控制不佳，则需再加上其他一些免疫抑制剂。

瘙痒：一般来说，轻微的瘙痒，使用外用激素类药膏，或口服抗组胺药物就可以处理，但如果患者出现非常强烈、广泛的瘙痒，甚至皮肤都抓破了，那么，首先考虑暂停免疫检查点抑制剂，并使用激素类药膏，口服抗组胺药物治疗，待恢复到1级后再继续使用免疫检查点抑制剂。如果患者瘙痒症状非常强烈且严重影响生活，这时一定要请皮肤科帮忙解决。

大疱和脱皮：类似于下面这两幅图的表现，此种情况如果不及时处理，再发展下去，就会合并感染，严重时危及生命。因而一旦患者出现这种严重的威胁生命的水疱性疾病，表皮坏死松解症和DRESS，考虑永久停用免疫检查点抑制剂。

皮肤血管瘤：这个不良反应大部分是由于使用卡瑞利珠单抗导致的。皮肤血管瘤大部分都是单发，可以通过观察，预防感染等措施，不需要使用激素类药物进行治疗。

2、胃肠道毒性

讲完皮肤部分，接下来讲容易受到攻击且与外界密切接触的消化道和呼吸道的不良反应。

胃肠道不良反应主要表现是腹泻/结肠炎，这是非常常见的不良反应。CTLA-4抑制剂的胃肠道不良反应发生率要远远高于PD-1/PD-L1 抑制剂，出现在治疗的任意时间点，而 PD-1/PD-L1 抑制剂的不良反应一般出现在用药后的3个月。

大多数患者病变在比较靠下的乙状结肠和直肠，累及胃和小肠比较罕见，结肠镜多表现为黏膜红斑、糜烂、溃疡形成。主要表现为腹泻，还可出现腹痛、大便带血和黏液、发热等症状，少部分患者可能会合并口腔溃疡、肛门病变（肛瘘、脓肿、肛裂）以及关节疼痛、内分泌紊乱、皮肤病变等肠外表现。

腹泻次数小于4次/天，没有腹痛、大便带血这些症状的，属于轻度1级不良反应，因为很多患者都是化疗联合免疫治疗，化疗本身也可以引起腹泻，治疗过程中感染也会引起腹泻，当患者出现腹泻的症状，我们首先除外感染因素，对症止泻治疗观察看看。一般情况下，对症治疗病情就能好转，不需要停免疫检查点抑制剂治疗。
腹泻次数4-6次/天，伴有腹痛、大便带血、带粘液这些症状的，属于2级不良反应。
腹泻次数大于7次/天，伴有剧烈腹痛、大便带血、带粘液这些症状的，属于3级不良反应。
出现脱水、休克、肠穿孔这些危及生命的症状时，属于4级不良反应。

对于免疫治疗相关肠炎的病人，处理经验是：

先除外感染性病因，对症支持1-2天，如果没有好转，就开始经验性用激素治疗，2级肠炎先暂停免疫检查点抑制剂治疗，静脉激素1mg/kg/d用2-3天，如果症状未缓解，增加到2mg/kg/d（如果有需要明确病因，再做肠镜下活检）。3级-4级，静脉激素2mg/kg/d，观察2-3天效果不好，联合别的免疫抑制剂，英夫利西单抗或者维多珠单抗。

3、肺毒性

免疫相关性肺炎是危及生命的严重的不良反应。一般发生在治疗后的2-3个月，处理起来要比肠炎更积极一些。卵巢癌患者都是女性，很少有吸烟病史，肺部基础疾病（COPD、肺纤维化）也比肺癌病人要少，所以免疫相关性肺炎的发病率不高，但是不代表没有。

由于免疫相关性肺炎来势汹汹，进展很快，所以各位临床医生需迅速诊断，及时停药，以免错过最佳治疗时机。

肺癌病人，肺炎报道小于5%，但是实际上肺炎的发生率要远远高于这个比率，有报道能达到20-40%。免疫相关性肺炎的临床症状主要包括呼吸困难（53%）、活动耐量下降，咳嗽（35%）、发热（12%）或胸痛（7%），但大约1/3 患者无任何症状，仅有影像学异常。诊断的主要依据是胸部CT，多见磨玻璃结节影或斑片结节浸润影，需要和炎症鉴别。

建议患者用免疫检查点抑制剂之前拍一个胸部CT，作为基线评估。肺癌一般采用CT评估原发灶，所以建议服用免疫药物卵巢癌患者，3-6个月做一次胸部CT检查，如果出现胸闷、气促、咳嗽这些症状，要随时做胸部CT。

根据患者的症状和CT的情况判断轻中重度，处理经验是：

一旦发现患者肺上有可疑病变，轻度的患者会先暂时观察，检查感染性指标，先经验性抗生素治疗，3-4周再拍CT评估。

有的患者直接就表现出呼吸急促、咳嗽症状，CT病变范围大于25%，这种属于2级，2级病人直接就停免疫检查点抑制剂药物，使用经验性抗生素联合激素治疗。

有的患者发现就已经3级（有临床症状胸部病变大于50%），有的是2级控制不佳进展，发展到3-4级，治疗还是比较困难，建议尽快开始经验性抗生素联合大剂量激素冲击治疗48h，如果症状没有改善，再联合丙种免疫球蛋白或者其他的免疫抑制剂进行治疗。

免疫相关性肺炎患者大部分对激素有效，但是15%-30%患者对激素没有反应，这部分患者的预后就比较差。我们科碰见过好几例，有一例死于免疫相关性肺炎。所以对肺炎的处理一定要积极。

4、内分泌系统毒性

下面说一下免疫检查点抑制剂喜欢攻击的器官。首先第一个最容易受到攻击的就是人体的内分泌系统。大家可能对皮肤、肠道、肺都能有一个感官的认识，对内分泌系统很难有一个直观的印象。那么我们先简单了解一下内分泌家族。

在开始免疫检查点抑制剂治疗前，建议患者完善甲功、血糖（空腹葡萄糖、糖化血红蛋白）、肾上腺功能（8am促肾上腺皮质激素ACTH和皮质醇，必要时加测4pm和12am的ACTH和皮质醇，了解激素节律变化）检查。

甲状腺：功能异常的发生概率大约为6-20%，包括甲状腺功能减退、甲状腺功能亢进。一般在治疗后1个月出现。

如果在治疗过程中，患者出现淡漠、乏力、虚胖、便秘、嗜睡等症状，首先考虑甲减的可能（甲功检查表现为TSH升高、FT4降低）。有部分患者没有症状，但在规律复查时发现的TSH 、FT4异常，那么TSH在4-10之间，可观察，如果TSH大于10，可以开始甲状腺素替代治疗。有临床症状的甲减，建议甲状腺素替代治疗。

需要注意的是，单纯甲减的患者不需要停免疫检查点抑制剂治疗，每4周检测一次甲功，甲状腺素替代治疗即可，不需要糖皮质激素治疗。但是这里需要跟因为垂体炎导致的中枢性甲减（垂体损伤导致的甲减）相鉴别。

当患者出现多吃多喝还不长肉、烦躁心悸的症状，要考虑可能出现甲状腺功能亢进，甲功表现为FT4升高、TSH降低，促甲状腺受体抗体（TRAb）、甲状腺过氧化物酶（TPO）可能也会出现异常。通常免疫相关性甲亢呈自限性（可以自己缓解），甚至后期或转变为甲状腺功能减低。因此，甲亢亚急性起以观察为主，不需要药物治疗。

对于有心悸、心慌的患者，可以给予β受体阻滞剂（倍他洛克等药物）控制症状；每3-4周复查甲功；一旦出现甲低，可以行甲状腺激素替代治疗。出现甲亢，我们一般也不停药，除非出现比较严重的甲亢毒症，威胁生命。

总结：出现甲减和甲亢不需要停止免疫检查点抑制剂治疗，也不需要使用糖皮质激素治疗。定期检测甲功，甲减患者要注意除外中枢性甲减后可行甲状腺素替代治疗。

肾上腺：不良反应发生率很低，如果是免疫检查点抑制剂所诱发肾上腺功能不全，那么激素分泌都会减少，特别是糖皮质激素和醛固酮。

糖皮质激素缺乏了，就会出现乏力、厌食、恶心，腹泻。醛固酮及肾上腺素分泌减少会出现体位性低血压、眩晕、昏厥，甚至发生休克。如果出现这些症状，一定要想到评估肾上腺功能（ACTH和皮质醇激素）。

垂体：在CTLA-4抗体治疗的患者中比较多见，一般在治疗后8-9周出现，PD-1抗体治疗后10-24周发生。

如果出现无法解释的持续头痛或视觉障碍、乏力、发热，应让患者尽快完善促激素检测和靶腺体功能以及垂体MRI确诊，同时要暂停免疫检查点抑制剂治疗，并使用激素冲击治疗及激素替代治疗。内分泌系统出现的不良反应，除了垂体炎需要糖皮质激素处理外，其他不良反应皆是使用激素替代治疗及对症治疗。

胰岛：分泌胰岛素，是调节血糖的腺体。肿瘤患者在治疗过程中，因为会用到糖皮质激素，所以血糖会有波动，一般停止治疗后，血糖会恢复，如果持续存在，稍微给一些降糖药物便能恢复。

5、肝脏毒性

免疫检查点抑制剂相关肝脏不良反应最常出现在首次用药后8~12 周。因为每个治疗周期，患者至少查一下血常规和肝肾功能，所以肝脏不良反应比较容易发现。肝脏不良反应主要表现在转氨酶升高，也可以伴有胆红素升高。部分人可能出现非常不特异的症状，比如发热、食欲减低、厌食，这些本身就是肿瘤患者就常有的症状。还有一些稍微特异一点的症状，比如皮肤发黄、尿色加深。

治疗过程中，如果患者出现转氨酶升高，首先我们要排除一下是否有肝炎病史、脂肪肝、酒精肝、有没有使用肝损伤药物（因为本身化疗期间也会有肝损伤）以前是否有自身免疫性肝炎、还有重要一点，一定要评估是否出现了肝转移，排除这些因素后，我们才考虑免疫相关性肝损伤。

根据转氨酶的数值进行分级，如果转氨酶值小于正常值3倍，定为轻度，我们一般是不停免疫药物，而采取对症保肝治疗，并密切观察肝功能变化。如果转氨酶值正常值3-5倍，定为中度，则需要暂停一下免疫检查点抑制剂治疗，并进行保肝治疗，密切观察肝功能变化，也可以考虑用激素；但如果肝功能继续恶化，就需要尽早用激素治疗。转氨酶值大于正常值5-20倍，定为重度，要永久停免疫检查点抑制剂治疗，保肝对症治疗联合激素，密切监测肝功，如果效果不好，可以再联合1种免疫抑制剂，如他克莫司。此外，如果转氨酶升高大于1级，胆红素升高大于1.5倍也归到重度损伤。

如果有肝转移患者，本身转氨酶就高，一般在2级肝脏毒性以内的肝功能是可以进行免疫检查点抑制剂治疗；如果出现免疫检查点抑制剂相关肝脏损伤，ALT/AST升高超过基线的50%，并持续1 周以上，需永久停止免疫检查点抑制剂治疗。

6、肌肉骨骼毒性

下面说一下发生率也比较高的关节和肌肉不良反应，大部分肿瘤患者或多或少都存在肌肉骨骼症状，所以肌肉和骨骼不良反应临床试验报道比较多，未必都是真正的不良反应。

真正的免疫相关性关节不良反应出现时间为治疗后2个月-24个月不等，主要表现跟类风湿性关节炎是一样的，早期症状是早上起来时候手、足小关节僵硬，能持续30-60分钟，伴有疼痛、肿胀；再严重的话会出现关节畸形。

症状较轻的患者应用非甾体类抗炎药（布洛芬）或小剂量激素后即能得到缓解，重者则有可能需要联合其他免疫抑制剂治疗。如果出现比较典型的关节疼痛症状，建议患者去风湿科进一步就诊，评估一下严重程度，再与我们肿瘤科医生共同决策下一步治疗方案，一般来说关节性损伤预后比较好，一般不停止使用免疫检查点抑制剂。

与关节炎相比，免疫检查点抑制剂引起的肌炎少见。一般发生在免疫检查点抑制剂治疗的前两个月，发病比较急性。患者临床常表现为肌痛、肌无力，并可有肌酸肌酶的升高、严重时可能累及呼吸肌或心肌危及生命。

少数免疫检查点抑制剂所致肌炎（包括心肌炎）患者还有可能合并重症肌无力，这种情况一定要积极处理。

在使用免疫检查点抑制剂期间，一定要注意肌酸激酶变化和以及全身肌肉疼痛评估，如果患者仅表现为肌痛，可对症止疼治疗，并继续免疫治疗，同时密切监测肌酶水平。如果肌酶出现轻至中度升高，但患者没有任何症状，也可以继续观察或先暂停一下免疫治疗。对于中至重度肌炎的患者，建议加用糖皮质激素治疗。

7、肾脏毒性

之前有报道称肾损伤发生率不太高，最近研究发现肾脏不良反应的发生率能达到9.9%-29% ，这发生率也不低了。因为肾脏是免疫复合物喜欢沉积的器官。急性肾损伤一般发生在免疫检查点抑制剂治疗后数周至数月，肾小管间质性肾炎是最常见的肾脏不良反应。肾脏损伤主要的表现是肌酐的升高，因为肾功能查的比较多，很少在发展到3级以上才开始进行干预治疗。

导致肾脏损伤的因素就更复杂多样，因此，一定要详细询问病史，“是不是最近喝的水太少”“有没有腹泻及感染等肾前性损伤”“有没有吃布洛芬”、芬必得非甾体抗炎药及奥美拉唑等质子泵抑制剂这样药物”。

对于肌酐轻度升高，小于正常值两倍的患者，我们一般建议不停用免疫检查点抑制剂，先水化治疗，找原因，密切检测肾功。如果还是进行性升高，就需要请肾内科医生评估一下肾脏损伤程度，有没有必要肾穿明确诊断，共同商议停药时机及启动免疫抑制剂干预治疗时机等关键问题。

8、心脏毒性

心血管不良反应。虽然引起心脏损伤的概率不大，但是致死率高达40-50%。肿瘤本身、化疗、免疫治疗都会引起心肌的损伤，出现心脏损伤症状。

已报道的不良反应包括心肌病变（心肌炎为主）、还有心包积液、心律失常、急性冠脉综合征和瓣膜病变等。发生时间在首次用药后15-30天。

发展非常急性或者成爆发性的，患者有胸闷、胸痛、活动时呼吸困难以及下肢水肿等临床症状，并在数天或1周-2周内迅速加重，甚至出现心源性休克或心脏骤停，需要立刻停用免疫检查点抑制剂治疗，尽早给予甲强龙每日1g冲击治疗，持续3-5 天直到病情开始好转后减量。如24 h内病情无缓解迹象，可加用人免疫球蛋白以及抗人胸腺免疫球蛋白（抑制作用非常强的抑制剂）或英夫利西单抗进行治疗。

高危人群可能需要格外关注

1、应用免疫检查点抑制剂药物联合或不联合其他心脏毒性药物（如蒽环类药物阿霉素）的患者；

2、出现免疫检查点抑制剂药物其他系统相关毒性尤其是骨骼肌和神经系统病变时要特别注意是否合并心脏副作用；

3、既往患有自身免疫性疾病（如系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、结节病）；

4、有基础心脏疾病（如冠心病、心力衰竭、心肌炎、化疗后心力衰竭病史）的患者。

9、胰腺毒性

胰腺损伤也比较少，胰腺包括内分泌腺和外分泌腺，前面讲到的分泌胰岛素的胰岛就属于胰腺的内分泌腺，胰腺的外分泌腺体，是专门分泌淀粉酶和脂肪酶。在使用免疫抑制剂早期，很多人的淀粉酶和脂肪酶有轻度的升高，但很快能恢复到正常。有些患者仅仅有淀粉酶和脂肪酶的升高，没有任何症状，可以继续免疫治疗，并查一下升高的原因，是否有转移等情况，密切监测淀粉酶和脂肪酶的变化。如果患者有淀粉酶和脂肪酶升高，并且出现了腹痛、恶心、呕吐、血糖升高的症状，就得提高警惕了，这可能出现了胰腺炎。

10、眼毒性

眼部不良反应发生率比较低，如果患者既往没有眼病，初次使用免疫检查点抑制剂出现的视力模糊、飞蚊症、闪光、色觉改变、红眼症、畏光火光敏感、视物扭曲、视野改变、盲点、眼球柔软或动眼疼痛、眼睑水肿或突出或复视等症状，要警惕眼部不良反应。尤其是葡萄膜炎和巩膜炎，早期治疗一般很容易恢复，但是时间久了，治疗就比较困难，可能有失明的风险。

11、神经系统毒性

免疫相关性神经系统不良反应常见的有重症肌无力、格林-巴利综合征、周围神经病变、脑膜炎、脑炎、脊髓炎。但是发生率比较低，大多数为1~2 级非特异性症状，3~4 级及以上发生率低于1%，一般发生在治疗后6 周，症状不特异。

格林巴利综合征和周围神经病变是比较罕见的并发症，表现为主要包括四肢感觉丧失、“戴手套、穿袜子”麻木感，轻瘫、虚弱、感觉异常、麻木、吞咽困难，还有些人有面瘫的症状。

免疫检查点抑制剂所致的免疫相关性脑炎具有症状的多样性和非典型性，诊断较困难，缺乏特异性，主要以头痛、发热、精神错乱、记忆力障碍、嗜睡、幻觉、癫痫发作、颈强、精神状态下降、注意力受损和定向障碍等脑病症状为主要症状。

无菌性脑膜炎是一种罕见的副作用，主要症状包括颈部僵硬、发烧和头痛。

横断性脊髓炎临床表现为截瘫、尿潴留及下肢感觉障碍。

以上就是对免疫检查点抑制剂导致不良反应及其处理措施的梳理。

我们再简单回顾一下免疫检查点治疗不良反应谱——

皮肤不良反应（最常见）：主要表现是皮疹、瘙痒和大疱。
消化道：最常见的肠炎，表现为腹泻、腹痛、便血、粘液样便。
呼吸道：比较常见是免疫相关性肺炎，表现为呼吸困难、胸痛、咳嗽、咳痰以及CT的改变，治疗要积极。
内分泌系统：内分泌系统中比较重要的一个等级组织还记得吗？下丘脑指挥垂体、垂体给甲状腺、肾上腺和性腺下发激素命令，所以会出现甲减、甲亢、原发性肾上腺功能减退、性功能障碍、也会出现指挥官垂体炎，出现不明原因发热、乏力、视力障碍、头痛。还有一个重要的腺体就是分泌胰岛素的胰岛损伤，影响我们的血糖。
肝脏损伤：主要表现是转氨酶、胆红素升高。
肌肉和骨骼损伤：表现为类风湿性关节炎、肌肉疼痛、肌酸激酶升高。
肾脏损伤：表现为肌酐升高。