免疫检查点抑制剂相关肺炎—临床与影像

胸科之窗

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作者：雷强  广东省第二人民医院影像科

审核：李标达  香港大学深圳医院影像科

irAEs

免疫不良反应

免疫不良反应(immune related adverse events, irAEs)

免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors，ICIs)通过抑制免疫检查点分子的表达，激活效应 T 细胞，从而发挥抗肿瘤作用，但同时由于免疫激活可能引起多系统的出现致死性不良反应。

三类ICIs：程序性死亡受体 1(PD-1) 抑制剂、程序性死亡受体配体 1(PD-L1) 抑制剂、细胞毒性 T 淋巴细胞相关抗原4(CTLA-4)抑制剂。

免疫不良反应能涉及几乎任何器官系统，有时同时涉及多个部位。

发生风险：

免疫相关甲状腺炎和甲状腺功能减退症（8.7%）＞免疫检查点抑制剂相关肺炎（4.5%）＞肝炎（4.0%）

NSCLC组免疫检查点抑制剂相关肺炎的发生率和严重程度：

抗PD-1抑制剂＞抗PD-L1抑制剂＞抗CTLA-4抑制剂

ICIs作用机制

ICIs作用机制：免疫调节的两个关键信号通路：PD-1/PD-L1和CTLA-4/B7

PD-1/PD-L1 信号通路的持续激活使得T淋巴细胞的细胞毒性功能被抑制

T细胞的内、外抑制：在激活的T细胞上调CTLA-4表达，抑制过度活化；CTLA-4/B7信号通路抑制抗原提呈细胞，间接抑制T细胞

在生理情况下，该信号通路的激活与免疫耐受息息相关，维持机体的免疫稳态，避免活化过度及自身免疫对正常组织的免疫损伤

肿瘤细胞免疫逃逸：肿瘤微环境中癌细胞和炎性细胞适应性上调PD-L1表达、PD-1/PD-L1 信号通路的持续激活使得T淋巴细胞的细胞毒性功能被抑制

三类ICIs ：PD-1/PD-L1、CTLA-4/B7

肿瘤细胞免疫逃逸：抗PD-1/PD-L1抑制剂，恢复免疫正常化

T细胞的内、外抑制：抗CTLA-4抑制剂，增强抗肿瘤免疫反应

启动和持续激活效应 T 细胞的细胞毒性功能，充分发挥对癌细胞的免疫监视与杀伤

免疫检查点抑制剂相关性肺炎(checkpoint inhibitor-related pneumonitis, CIP)

CIP的发生率约3%-5%；致死人数最多的免疫不良反应，死亡率 15%-16%

ICIs 用药至发生 CIP 的中位时间为71天（2-444天）

临床表现无特异性，常见症状包括呼吸困难、咳嗽、胸痛等，部分患者可有发热

CIP诊断标准

为排它性诊断，其诊断依据包括：

1.免疫检查点抑制剂药物治疗史；

2.临床表现为咳嗽、呼吸困难，伴或不伴发热；

3.胸部CT平扫表现为快速进展的磨玻璃影、实变影等；

排除弥漫性肺泡出血、感染、肺栓塞、心功能不全及肺肿瘤进展相等。

对于CIP患者,肺组织活检组织病理并非首选检查方法，如影像学或临床对肺部浸润的病因有疑问时，可行组织活检协助诊断

CIP分级

采用 ASCO 免疫毒性管理指南推荐的 CIP 分级：

1级: 无症状; 病变局限于一叶肺或病变范围＜25%的肺实质

2级: 出现新的症状或原有症状加重，包括气短、咳嗽、胸痛、       

       发热以及所需吸氧条件升高

3级: 症状严重，病变累及所有肺叶或＞50%肺实质，个人自理

       能力受限

4级: 危及生命的呼吸损害

ICIs组织病理

光镜下见局部肺泡间隔断裂，少量肺泡内纤维结节形成，肺泡上皮细胞增生、肺间质增厚及多种炎症细胞浸润，未见肿瘤细胞。

CIP影像表现及分型

影像学表现：磨玻璃影、结节/肿块影、实变和间质改变（网格影、纤维条索、牵拉性支气管扩张等），可有胸腔积液

文献报道 CIP 影像学分型：机化性肺炎型（OP）＞非特异性间质性肺炎型（NSIP）＞过敏性肺炎型（HP）＞急性间质性肺炎相关急性呼吸窘迫综合征（AIP-ARDS）＞细支气管炎型（BO）

CIP影像表现分型

OP：最常见类型，表现为双侧或单侧斑片状实变（可见支气管充气征或轻度柱状支气管扩张），常伴磨玻璃影及小结节影，偶尔为肿块影，以胸膜下或支气管血管束周围为主，常以中、下肺为主；

NSIP：双肺相对对称分布磨玻璃和网格影、牵张性细支气管扩张，胸膜下为主的，以双下肺分布为主。

HP：弥漫性或上叶为主的小叶中心磨玻璃影、结节，可能伴有空气潴留（“马赛克灌注”或“空气潴留征” ）

AIP-ARDS：严重类型，双肺弥漫磨玻璃影、斑片状实变，可伴 “铺路石征”、牵张性支气管扩张、蜂窝征、胸腔积液等多种表现混合存在，常累及大部分肺或全肺，以双下肺为主。

BO：弥漫性小叶中心为主的模糊结节影及支气管壁增厚，以双上肺为主，典型表现为“树芽征”，即胸膜下区、小叶中心与细支气管相连的结节状分支结构

CIP影像分型-OP型

男性，51岁，IV期胃腺癌，抗PD-1抑制剂（纳武单抗）治疗

4个月后，两肺中下叶外周胸膜下分布为主、多灶性磨玻璃、实变影；停止ICIs和类固醇治疗后1个月后，明显改善

CIP影像分型-NSIP型

男性，67岁，IV期肺腺癌，抗PD-1抑制剂（帕博利珠单抗）治疗

2个月后，两肺下叶分布磨玻璃、网格影+胸膜下保留正常肺组织；停止ICIs和类固醇治疗后3个月后，明显改善

CIP影像分型-HP型

女性，52岁，IV期肺腺癌，抗PD-1抑制剂（纳武单抗）治疗

5个月后，弥漫性小叶中心毛玻璃结节（箭头）；停止ICIs和类固醇治疗后1个月后，明显改善

CIP影像分型-AIP-ARDS型

男性，57岁，IV期肺腺癌，抗PD-1抑制剂（纳武单抗）治疗

免疫治疗前获得的基线轴向胸部CT图像显示多个肺结节和肿块；6周后，新增多灶性磨玻璃影（黑色箭头）和肺肿块较前增大（白色箭头）；尽管停止ICIs和类固醇治疗后5天后，明显进展（弥漫性肺实质疾病），一周后死亡

CIP影像分型-细支气管炎型

女性，63岁，肺腺癌，抗PD-1抑制剂（纳武单抗）治疗

左肺下叶肿块，周围晕征；2周后，右肺下叶小叶中心实性、磨玻璃结节（黑色箭头）和左肺下叶肿块较前增大（白色箭头），临床排除感染；类固醇治疗后2月后，右肺下叶病灶吸收，左肺下叶肿块缩小，提示先前假性进展

CIP鉴别诊断

CIP 临床表现缺乏特异性，影像表现多样且不典型，也缺乏相对特异的血清学标志物，临床上主要与感染、肿瘤进展鉴别诊断，应密切结合临床病史、实验室检查及影像资料综合分析。

血液炎性指标、肿瘤标志物、支气管镜、支气管肺泡灌洗和各种病原学检查（如鼻咽拭子、血培养、痰培养和尿培养等）均有助于鉴别。

CIP临床对策

糖皮质激素是治疗 CIP 的首选药物，超过85%的患者可以通过停药得到缓解或治愈，但有 10%～15%的患者使用激素治疗后得不到缓解，ICIs 联合治疗的患者较 ICIs 单药引起的CIP 恢复时间更长。

根据严重程度选择不同处理方式: 

G1级：可暂不给予糖皮质激素治疗，酌情暂停ICIs。3-4 周复查胸部 CT、肺功能。如果肺部病变吸收可继续 ICIs 治疗; 如果无好转，按G2处理。

G2级：暂停 ICIs 治疗，静滴甲基强的松，治疗48～72小时后，若症状改善，激素在4-6 周内逐步减量。若临床症状在48-72h无好转，按照G3处理。

G3-G4级：永久停用 ICIs，需要住院，给予甲基强的松龙治疗，酌情行肺通气治疗。

小  结

免疫检查点抑制剂（ICIs）的作用机制

PD-1/PD-L1和CTLA-4/B7

免疫检查点抑制剂相关性肺炎（CIP）的临床诊断标准

• CIP影像表现及分型

• 磨玻璃影、结节/肿块、实变和间质改变（网格影、纤维条索、牵拉性支气管扩张等），可有胸腔积液

• OP＞NSIP＞HP＞AIP-ARDS＞BO

CIP临床鉴别诊断和处理对策

参考文献：略