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早年，当人们开始认识到动脉粥样硬化不仅仅是胆固醇积聚时，内皮损伤和平滑肌细胞增生进入了人们的视野。 此时，哈佛大学医学院的Peter Libby却剑走偏锋，开始对炎症参与动脉粥样硬化的想法很感兴趣，开始培养肌细胞和内皮细胞。 当时，他向美国心脏协会递交了一篇摘要却杳无音讯，递交了一项课题经费的申请，之后被告知“他看起来对动脉粥样硬化一无所知”。他们还让Libby走开，说“不要再骚扰我们”。这离摧毁他的信念仅有毫厘之差。 Libby经历了很艰难的岁月后才重新振作，并凝聚了所有的资源，用足够的耐心和决心，在这一领域深耕。 他的坚持，使他成为动脉粥样硬化领域的炎症学说开创者。 2002年，受Nature杂志邀约，他写了一篇题为“炎症与动脉粥样硬化”的文章。
时过境迁20载，一切都在变化中。 Peter Libby说，在学生时期，他的老师Eugene Braunwald教导，要用动态的眼光看待问题。也就是一切从思辨的角度出发，追求新的概念和想法，敢于探究新的领域。 此外，Peter Libby认为另一个影响他开展研究和思考疾病的方面就是贴近患者，及时了解临床及学术动态。 他深感，深入临床加贴近实验室，有助于丰富研究方向，碰撞出新的思想火花，并激励解决临床上重要的问题。用他的原话就是，“这些提醒我，人不仅仅是没有毛的老鼠。” 在2021年，他再次被Nature邀请撰文。对于血脂与动脉粥样硬化，20年来，他认为有以下七个新观念：
1、应对动脉粥样硬化性疾病，已有多种武器 过去认为：动脉粥样硬化主要影响发达国家； 现在认为：发展中国家动脉粥样硬化性疾病负担最重。 Peter Libby称，如果整个人群的LDL-C能维持在与新生儿相似的水平，动脉粥样硬化很可能是一种“罕见病”。 从治疗的角度来看，有理由乐观应对日益加重的动脉粥样硬化负担。 比如，他汀已经彻底改变了动脉粥样硬化的防治，PCSK9抑制剂进一步改善已经接受他汀治疗患者的预后。 处方级鱼油可以显著降低高甘油三酯血症患者的心血管事件，可能部分获益来自抗炎作用。 SGLT2抑制剂和GLP1受体激动剂的问世，为理解和治疗动脉粥样硬化性疾病和心力衰竭开辟了新的篇章。 2、冠脉急性血栓形成影响的人群巨大 过去认为：冠状动脉血栓主要影响中年白人男性； 现在认为：女性、年轻人、不同种族背景的人群、高龄老年人中，急性冠状动脉综合征发病越来越多。 3、炎症作用进一步被夯实 过去认为：动脉粥样硬化是一种脂质沉积性疾病； 现在认为：炎症将血脂异常和其他危险因素与动脉粥样硬化联系起来。 说炎症反应，并不是说血脂不重要。 炎症指标可以预测大量心血管疾病风险较低人群发生事件的风险，独立于传统风险因素。 近期的大规模临床试验结果相继问世，证实了数十年来炎症机制的基础研究结论。 肥胖及其伴随的代谢障碍，通常表现为胰岛素抵抗和糖尿病，在全球导致了心血管病风险的明显升高。脂肪组织富含炎症细胞，产生促炎介质，在机制上有助于解释肥胖、胰岛素抵抗和动脉粥样硬化风险之间的联系。 此外，越来越多的人认为，环境因素，如空气污染、噪音、睡眠紊乱和压力，在一定程度上通过炎症途径的激活，导致了动脉粥样硬化事件。 4、氧化低密度脂蛋白地位受质疑 过去认为：氧化低密度脂蛋白促成动脉粥样硬化； 现在认为：天然的或积聚的低密度脂蛋白促进动脉粥样硬化。 尽管已有大量的动物实验，但实际上缺乏证据支持氧化低密度脂蛋白在人身上有因果关系。 抗氧化维生素或高效亲脂抗氧化药物的各种临床干预试验也未减少动脉粥样硬化事件。 实验和人类观察研究都一致发现，在病变形成的早期，内皮细胞的激活了白细胞。单核细胞吞噬脂质并形成泡沫细胞，启动了脉粥样硬化病变。 5、富含甘油三酯的脂蛋白成研究热点 过去认为：高密度脂蛋白胆固醇可预防动脉粥样硬化； 现在认为：富含甘油三酯的脂蛋白与动脉粥样硬化有关。 随着LDL-C水平、血压和吸烟水平的降低，风险因素的分布已经发生了变化。 最近的研究对高密度脂蛋白的保护作用提出了挑战，现在除了关注LDL之外，富含甘油三酯的脂蛋白（TGRL）也被认为是动脉粥样硬化的起因之一。 富含甘油三酯的脂蛋白与LDL一样含有载脂蛋白B，还含有胆固醇，可以将胆固醇传递给动脉粥样硬化病变中的巨噬细胞。 人类遗传学研究强烈支持，富含甘油三酯的脂蛋白在动脉粥样硬化形成过程中有因果作用。 富含甘油三酯的脂蛋白水平与炎症状态的相关性优于LDL，将富含甘油三酯的脂蛋白作为因果危险因素的重新关注，对于治疗具有重要意义。 6、“薄帽纤维粥样斑块易损”说法不合适 过去认为：薄帽纤维粥样斑块是易损斑块； 现在认为：斑块侵蚀是动脉血栓形成的一个重要原因。 最近人体内成像研究表明，薄帽斑块很少引起临床事件。在强化降脂时代，典型易损形态的斑块正在减少，斑块侵蚀比例似乎正在增加。 冠脉事件可能并不都涉及斑块纤维帽的破裂，而是内皮的中断。侵蚀的机制包括内皮损伤，多核白细胞和中性粒细胞胞参与，在局部血栓形成。 7、动脉粥样硬化可以消退 过去认为：动脉粥样硬化是一种衰老相伴的不可避免的、稳定的、退行性病变； 现在认为：动脉粥样硬化间断性发展，并可以消退，生活方式改善与医疗干预可以调节这一过程。 目前的证据支持动脉粥样硬化的动态和非连续演化过程。动脉粥样硬化可能不会持续发展，而是处于相对平静的阶段，其间不时有快速增长的时期。 病变进展可以在几十年的时间里悄无声息地发生。事实上，尸检和影像学研究表明，许多中青年患者存在无症状和亚临床动脉粥样硬化病变。 他指出，二十年的进展开创了新的起点，那些既往搞错的，未完成的事，足以让人继续努力，并深入探究。 来源：Libby P. The changing Nature of atherosclerosis. Nature. 2021;592:524-553. 转载：请标明“中国循环杂志” |
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