 简介近年来，抗体药物逐渐占领生物制剂类别一席之地，全球范围内抗体药市场依旧庞大，各大企业正加大研发速度。今年FDA共批准8款抗体新药（表1），5款为单抗药物，2款为ADC药物，1款为双抗药物；回顾往年，FDA共累计批准107款抗体新药，每年批准数目如图1所示。 1、Evkeeza Evkeeza是再生元研发的一种治疗超罕见遗传性纯合子家族性高胆固醇血症（HoFH）的新型药物疗法，于2021年2月11日通过FDA批准，属于全人源靶向血管生成素样蛋白3（ANGPTL3）的IgG4亚型的单克隆抗体，采用靶向结合并抑制ANGPTL3的功能，将高胆固醇水平降至正常水平。 HoFH患者的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平严重升高；ANGPTL3是降脂疗法领域的新兴靶点，其主要在肝脏表达，是脂蛋白脂肪酶和内皮脂肪酶的抑制剂，而抑制ANGPTL3则有助于防止心血管疾病；Evkeeza结合ANGPTL3并阻断其功能，降低LDL-C和甘油三酯等其他脂类水平，通过图3的III期临床实验结果发现，Evkeeza可使HoFH患者的LDL胆固醇水平降低49%，并表现出良好的耐受性。  2、Zynlonta Zynlonta由ADC Therapeutics研发的CD19 ADC药物，用于治疗复发性或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤（r/r DLBCL),是全球首款且唯一获得美国FDA批准的靶向CD19抗原的ADC药物，也是第11款被FDA批准的ADC药物。 Zynlonta药物作为孤儿药，成分由人源化抗人CD19单克隆抗体通过连接子与吡咯并苯并二氮杂卓（PBD）二聚体细胞毒素偶联而成（图4），当与CD19表达细胞结合，Zynlonta药物会被内化到细胞中，并释放PBD弹头，PBD可识别和键合DNA特定序列（该公司研发的PBD弹头的效能强度在临床上已被证明是其他ADC药物的100倍），形成高度细胞毒性的DNA链间交联，从而破坏复制等DNA代谢过程，继而诱导细胞死亡。 图3 Zynlonta药物结构与机制（来源Rf.3） 3、Rybrevant Rybrevant是由强生旗下——杨森制药研发的新型EGFR-cMET双特异性抗体，用于治疗EGFR外显子20插入突变的非小细胞肺癌（NSCLC），FDA在2021年5月21日批准，成为全球首款EGFR20ins靶向药。 Rybrevant利用Genmab的DuoBody双特异性技术平台开发（图5），构建好的EGFR x MET双抗，通过流式细胞仪将EGFR x MET单价BsAbs与人肺腺癌细胞NCI-H441、H1975和人非小细胞肺癌细胞A549细胞结合，确认A549细胞中没有MET的磷酸化，确认H1975、人胰腺癌细胞KP4、NCI-H441细胞的最小增值，以及无EGFR的交叉磷酸化，从而识别最佳的EGFR x MET双抗。 该药物靶向激活和耐药的EGFR和MET突变与扩增（图6），在细胞外结合后，抑制肿瘤生长并导致肿瘤细胞死亡，其缓解率达40%，疗效安全性与耐受性良好。 图5 Rybrevant药物结构 4、Aduhelm 作为最受争议且是FDA首个批准的治疗阿尔兹海默症（AD）药物——Aduhelm，虽然于2021年6月7日获批上市，但遭到医生的普遍抵制。 Aduhelm作为一种单克隆抗体，与AD患者大脑中β淀粉样蛋白（Aβ）沉积进行结合，从而激活免疫系统，将沉积蛋白清理出大脑。临床实验中开始治疗的人群采用轻度认知障碍或轻度痴呆阶段的患者，目前还没有关于疾病的早期或后期开始治疗的安全性或有效性数据；基于在接受Aduhelm治疗的患者中观察到Aβ的减少，加速了FDA的批准。 百健于2021年12月20日宣布降低Aduhelm药物价格，以改善早期的AD患者治疗效果。 图6 Aduhelm药物 5、Saphnelo Saphnelo于2021年8月2日通过FDA批准，是首个I型干扰素受体（IFNAR）抗体，用于治疗系统性红斑狼疮（SLE）。 该药物通过与I型干扰素受体亚基1结合，阻断IFNɑ、IFNβ、IFNκ等在内的所有I型干扰素的相关活性；Saphnelo的出现，在减少皮质类固醇使用的同时，显著改善整体疾病活动。
图7 Saphnelo药物（来源Rf.6） 6、Jemperli Jemperli于2021年4月22日，FDA批准葛兰素史克（GSK）用于治疗错配修复缺陷（dMMR）复发性或晚期子宫内膜癌的成年患者，这些患者在先前用含铂方案治疗时或治疗后有进展，这也是第一个被批准用于治疗子宫内膜癌得PD-1疗法，该适应症是根据肿瘤反应率和反应的持久性而加速批准的。 JEMPERLI是一种程序性死亡受体-1（PD-1）阻断抗体，通过与PD-1结合（图8），阻断PD-1和PD-L1或PD-L2之间的相互作用，这使T细胞能够通过恢复T细胞的细胞毒性活性来识别和攻击癌细胞。 根据JEMPERLI的处方信息（图9），我们得知在接受JEMPERLI治疗的71例dMMR子宫内膜癌患者中，有42.3%的患者病情得到缓解，其中有12.7%的患者完全缓解（CR，肿瘤消失）和29.6%的患者部分缓解（PR，肿瘤缩小），在病情缓解的患者中，有93.3%的患者持续治疗时间大于6个月。
图8 Jemperli机制（来源Rf.7）
7、Tivdak Tivdak于2021年9月20日经FDA批准，用于治疗在化疗期间或化疗后病情进展的复发性或转移性宫颈癌成人患者。 Tivdak是第一种组织因子（TF）导向的ADC药物，由人类抗TFIgG1-kappa抗体通过蛋白酶可清除的vc（缬氨酸-瓜氨酸）连接物与微管破坏剂单甲基奥司他丁E（MMAE）结合而成。 TF是外源性血液凝固级联的主要启动因子，小分子MMAE是一种微管破坏剂；该单克隆抗体是在哺乳动物细胞系（中国仓鼠卵巢）中产生的，MMAE和连接物是通过化学合成生产的，每个单克隆抗体分子平均带有4个MMAE分子。 Tivdak的抗癌活性（图10）是由ADC与表达TF的癌细胞结合，随后ADC-TF复合物内化并通过蛋白酶裂解释放MMAE，MMAE破坏了活跃分裂的细胞的微管网络，导致细胞周期停滞和细胞凋亡；在体外，Tivdak还能介导抗体依赖性细胞吞噬作用和抗体依赖性细胞毒作用。 根据Tivdak的处方信息（图11），我们得知在101例复发性或转移性宫颈癌患者中，24%的患者病情得到缓解，其中完全缓解率（CR）占7%，部分缓解率占17%，缓解持续时间（DOR）为8.3个月。
图11 Tivdak的疗效（来源Rf.10） 8、Tezspire Tezspire于2021年12月17日经FDA批准，是一种处方药，用于维持治疗12岁及以上的儿童或成人的严重哮喘，但不能用于治疗突发性呼吸问题。 Tezspire通过阻断胸腺间质淋巴细胞生成素（TSLP）与其异源二聚体受体的结合（图12），阻止免疫细胞释放促炎细胞因子，抑制各种炎症细胞因子和细胞类型的产生，从而预防哮喘恶化并改善哮喘控制，是一种首创的抗TSLP单克隆抗体药物。 在1061名患者（529人接受Tezspire，532人接受安慰剂）临床实验中（图13），我们得知使用Tezspire的年化哮喘恶化率为0.93，使用安慰剂为2.10，不良事件与严重不良事件相差无几。
图13 Tezspire临床结果（来源Rf.12） 2014年后，全球抗体新药发展迅速，从每年1-4款增至每年6-12款，随着抗体发现技术的成熟与应用，目前研发的抗体药物十分多样性，ADC药物与单/双/多特异性抗体、纳米抗体等形式的抗体不断增加，多应用在抗肿瘤和抗风湿性免疫疾病两大领域中，然而面对如此迅猛增长的抗体新药研发，其所覆盖的靶点却十分有限，市场仍有很大发展空间，预计未来会有越来越多的新靶点药物出现。 |
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