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CK's Endocrine Notes 妊娠期和Graves病 W14th l 12. 2020 陈康 编译 虽然在临床实践中经常见到，但真正的甲状腺活动过度在确定的妊娠中并不常见，仅约有0.2%的妇女受到影响。这一低发生率是因为妊娠往往会抑制妊娠期间的自身免疫反应，而Graves病(一种自身免疫疾病)是年轻女性甲状腺毒症的最常见原因。此外，甲状腺毒症对生育力本身有各种负面影响，但如果持续存在，还会增加流产以及母亲和婴儿的严重医疗并发症（Best Pract Res CE Metab. 2004;18(2):167–181；NRE. 2012;8(11):650–658；J Mol Med (Berl). 2005;83(2):88–96；J Womens Health (Larchmt). 2009; 18(11): 1847–1856；Minerva Endocrinol. 2005; 30(2): 71–87）。更常见的情况是，接受甲状腺功能亢进治疗的妇女妊娠。无论顺序如何，妊娠都会使Graves病甲状腺功能亢进的诊断和治疗复杂化，并影响其严重程度和病程。 妊娠对免疫系统的影响 如前所述，妊娠发生和胎盘生长对免疫系统有深远影响。妊娠期间会发生自身免疫应答的总体抑制，由多种胎盘因素介导，旨在使带有50%父系抗原的胎儿在免疫攻击中存活（Thyroid.1999;9(7):675–684；NRE. 2010;6(6):311–318）。这些变化促进了母体-胎儿耐受，但调节性T细胞作用的增强及其对母体对胎儿应答的抑制似乎是主要的且持续时间较长（Front Endocrinol. 2014;5:106.；Immunology.2004;112(1):38–43）。已表明，此类T细胞控制的重大转变会降低所有炎性T细胞的效力。 Graves病孕妇的甲状腺抗体 胎盘引发的免疫效应的标志是甲状腺自身抗体分泌下降——TPOAb、TgAb和TSHRAb——这在几乎所有患者中随着妊娠的发生而出现（Clin Exp Immunol. 1978;31(1): 30–37；J Thyroid Res. 2013; 2013:182472）。现在认为这是继发于调节性T细胞活性增强（Nat Immunol.2004; 5(3): 266–271），在产后失去免疫抑制后先于自身抗体水平的快速增加。在特定病例中，Graves病孕妇血清中的TSHRAb检测可能具有临床价值，因为这种免疫抑制的失败可能表明潜在的胎儿问题（Br J Obstet Gynaecol. 1978;85(11): 837–843；JCEM.1983; 57(5):1036–1040.）。由于母体抗体穿过胎盘，母体刺激性TSHRAb水平与胎儿甲状腺毒症的发生之间存在相关性。幸运的是，只有1%的Graves病母亲的婴儿发生胎儿和新生儿甲状腺毒症，高水平的TSHRAbs(通常大于正常上限的三倍)与胎儿甲状腺刺激相关（Nat Clin Pract Endocrinol Metab. 2007;3(6): 470–478；EJE. 2014;171(4): 451–460）。有甲状腺自身抗体抑制失败风险的孕妇包括甲状腺功能亢进更严重的孕妇和有明显GO或浸润性皮肤病的孕妇。此外，母亲的既往治疗(尤其是使用放射性碘治疗)可能并不总是伴有TRAbs的充分减少。因此，接受治疗的Graves病患者的胎儿可能仍有发生胎儿或新生儿甲状腺毒症的风险，母亲可能需要抗甲状腺药物治疗，并通过脐带血检测和超声检查对胎儿进行监测（JCEM. 2005;90(11):6093–609）。 鉴别诊断 妊娠早期出现轻度甲状腺毒症，可能是由于hCG刺激甲状腺继发妊娠性甲状腺毒症(见后文)（JCEM.1982;55(1):108–112；Thyroid. 1999;9(7):653–657）。当病情更严重时，通常是由于Graves病，因为该年龄组毒性多结节性甲状腺肿和热结节并不常见。 诊断 妊娠和甲状腺功能亢进均伴有甲状腺刺激、高动力循环和高代谢。在妊娠期间，血清TBG水平因雌激素诱导的糖基化改变而增加，这增加了TBG产生并延长了其半衰期，因此在这两种情况下，总血清T4和T3水平升高，使得妊娠中晚期期间正常范围的上限约为非妊娠参考上限的1.5倍（Nat Clin Pract Endocrinol Metab. 2007;3(6):470–478）。然而，通过模拟和平衡透析法测量的血清游离T4水平， 实际上可能会随着妊娠的进展而降低，并且给定分析的正常妊娠晚期参考范围明显小于其非妊娠参考范围（NRE. 2017;13(10):610–622）。血清TSH水平在妊娠早期也趋于降低，高达15%的妇女TSH水平可能低于正常限值（Thyroid. 2017;27(3): 315–389）。血清TSH水平的第95百分位置信区间下限在妊娠早期分别为0.06mU/L、0.3mU/L和0.3mU/L。然而，每个实验室需要建立自己的妊娠甲状腺检测正常范围（Ann Clin Biochem. 2014; 51(Pt2):277–283.；Scand J Clin Lab Invest. 2014;74(2): 95–101）。 从生化角度看，当血清TSH水平低于孕周特异性下限且总或游离T4水平高于妊娠标准范围时，即可确诊甲状腺毒症(图1)。TSHRAbs检测可确诊Graves病，但从临床病史和检查来看，可能明显，也可能不明显。 图1来自13599例单胎妊娠和132例双胎妊娠的 妊娠年龄特异性促甲状腺激素列线图。
妊娠期治疗 妊娠期甲状腺功能亢进症与母婴的多种并发症有关(表1)。虽然妊娠期轻度甲状腺功能亢进不会显著增加母体或胎儿的风险，但重度甲状腺毒症可导致许多并发症，危及母体和胎儿的生命。此外，妊娠期间甲状腺功能亢进的治疗可能是一个比诊断更大的问题。Graves病可在妊娠早期恶化，但由于妊娠相关的免疫抑制，后续妊娠对甲状腺功能亢进状态的影响减弱。妊娠也是少数几个通过检测TSHRAbs的生物活性有助于预测其对新生儿潜在影响的临床情况之一。该检测方法尤其适用于之前接受过Graves甲亢消融治疗且TSHRAb水平仍较高的孕妇。 表1 妊娠期甲状腺功能亢进症并发症
妊娠期抗甲状腺药物 药物治疗是妊娠的常用选择方法。由于疾病通常有所改善，因此在妊娠晚期控制疾病所需的抗甲状腺药物剂量通常远低于同一患者未妊娠时所需的剂量。甲状腺功能亢进孕妇的过度治疗仍然是一个常见但可避免的临床问题，对胎儿有潜在的严重后果。因此，基于甲状腺功能减退的风险，临床医生应倾向于轻度治疗不足（JCEM. 2005;90(11):6093–609；Endo-crinol MetabClin North Am. 2006;35(1):117–136, vii；NEJM.1981;304(9):525–528；JCEM. 2012;97(8):2619–2622）。因此，临床医生必须了解妊娠期间滴定抗甲状腺药物剂量的治疗目标（JCEM. 2007;92(suppl 8):S1–S47）。 胎盘生理的某些方面与抗甲状腺药物的使用有关。PTU和甲巯咪唑同样容易和迅速通过胎盘，并集中在胎儿甲状腺。过量的这些试剂会导致胎儿甲状腺肿和甲状腺功能减退（JCEM. 1997;82(9):3099–3102）。母体T4穿过胎盘，并且是妊娠20周左右胎儿下丘脑-垂体轴完全功能发育之前胎儿甲状腺激素的主要来源(例证包括胎儿尽管患有先天性甲状腺功能减退，但出生时婴儿可具有显著循环血清T4浓度)。此外，妊娠后半期母体TSHRAbs经胎盘传递可导致胎儿甲状腺刺激。因此，胎儿甲状腺受影响母体甲状腺激素产生的相同因素的影响。 以前，在美国整个妊娠过程中首选的抗甲状腺药物是PTU，但由于PTU诱导的肝功能衰竭具有罕见但严重的副作用，2009年6月，FDA发布一项建议，即PTU应保留至妊娠早期，此时正在发生器官形成（Thyroid. 2009;19(7):673–674；见下文)。随后，可处方甲巯咪唑。须记住，甲巯咪唑与PTU的治疗性抗甲状腺效力比为20:1左右。因此，在妊娠早期仅需要50mg PTU的患者可给予2.5 mg甲巯咪唑，甚至在妊娠后期不需要硫酰胺药物。当然，最佳做法是确保在妊娠前进行根治治疗，这样就根本无需抗甲状腺药物。 抗甲状腺药物在妊娠中的危险性 母体使用抗甲状腺药物后的第一份出生缺陷报告是一份简短通信，报告了使用甲巯咪唑后的先天性头皮皮肤缺陷（Teratology. 1972;5:125–126；Teratology.1985;32(2):321）。随后，几份病例报告证实了这种联系，并描述其他类型的缺陷（Am J Med Genet. 1999;83(1):43–46）。此类缺陷包括面部特征的特定组合，该疾病被称为甲巯咪唑/卡比马唑胚胎病（methimazole/ carbimazole embryopathy）。由于PTU病最初与此类出生缺陷并无关联，因此建议在妊娠早期使用PTU，并考虑在计划妊娠的妇女中从甲巯咪唑改为PTU（Thyroid. 2011;21(10):1081–1125；JCEM. 2012;97(11):37a–38a）。最近更大的研究扩大了我们对甲巯咪唑相关出生缺陷的了解（JCEM. 2013;98(11):4373–4381；JCEM.2012;97(7):2396–2403）。除皮肤发育不全外，腹壁(腹裂、脐膨出)、肠道(食管闭锁)、上呼吸道(后鼻孔闭锁)、泌尿系统、心脏(室间隔缺损)和眼部可有缺陷(图2)。在妊娠早期暴露于甲巯咪唑或卡比马唑的妇女中，约有1/30的人会生出与该治疗相关的缺陷儿童。一般人群中分娩2岁前诊断出出生缺陷的婴儿的风险为5%，而上述这些缺陷是额外出现的（The Developing Human:Clinically Oriented Embryology. 9th ed. Philadelphia: Elsevier; 2013:471–501）。然而，PTU也有致畸作用（FASEB J.2013;27(2):684–691；PLoS One. 2012;7(4):e35213），使用PTU也与出生缺陷有关(估计在40名受试者中约有1名)（JCEM.2013;98(11):4373–4381）。这些异常往往比甲巯咪唑相关缺陷更轻微，包括耳前窦和囊肿以及泌尿系异常（Thyroid. 2014;24(10):1533–1540）。 图2 甲巯咪唑胚胎病实例 （methimazole embryopathy）
这些药物可能致畸的风险期尤其是妊娠6-10周（EJE. 2014;171(1):R13–R20）。因此，为了降低出生缺陷的风险，对于被视为Graves病缓解者应于妊娠早期停用抗甲状腺药物；或妊娠早期患者从甲巯咪唑治疗转变为PTU。此外，必须使用尽可能低剂量的抗甲状腺药物（Ann Intern Med. 2018;168(6):405–413）。出生缺陷的风险必须与早孕时母体甲状腺功能异常的风险相平衡。因此，建议接受Graves病抗甲状腺药物治疗的年轻女性在月经缺失后几天进行妊娠测试，并立即联系医生规划未来的治疗或停用药物，这是明智的。对于如何最大限度地降低早孕使用抗甲状腺药物导致出生缺陷的风险，目前尚未达成明确的国际共识。 关爱孕产妇患者 妊娠Graves病患者的治疗目标是健康婴儿。在妊娠后半期，未经治疗的Graves病导致的甲状腺功能亢进孕妇及其胎儿均会出现甲状腺毒症，因为TSHRAb会通过胎盘并刺激胎儿甲状腺。给予母亲的抗甲状腺药物也通过胎盘，从而治疗母体和胎儿甲状腺功能亢进。然而，与母体相比，药物可能会对胎儿造成过度治疗，因此治疗的目的是使母亲保持类似于妊娠早期正常妊娠生理的亚临床甲状腺功能亢进状态（JCEM. 2007;92(suppl 8):S1–S47）。这与对胎儿甲状腺功能的影响最低以及新生儿甲状腺激素水平正常的比率最高有关（NEJM. 1986;315(1):24–28）。母体血清游离T4水平应维持在或略高于正常非妊娠上限范围，不应尝试使血清TSH浓度正常化。实际上，药物治疗期间TSH正常表明应减少药物剂量（EJE. 2016;175(5):R219–R230）。患者的临床状态是治疗或增加剂量的重要指征。中度心动过速是对妊娠代谢需求增加的生理反应，90-100次/分钟的脉搏率耐受良好，无分娩期间心肌代偿失调的证据。应牢记妊娠晚期Graves病的自然改善，随着分娩日期的临近，应反复尝试减少或停用硫酰胺，以避免TSH诱导的可能导致窒息的胎儿/新生儿甲状腺肿(图3)。应每月监测血清TSH浓度-更多是为了避免意外的过度治疗，而不是作为正常化的目标。由于硫酰胺(而非给予母亲的甲状腺激素)可相当自由地通过胎盘，因此阻断-替代策略可能诱发严重的胎儿甲状腺功能减退和甲状腺肿，且通常不适用于妊娠患者。罕见的例外情况是，孕妇既往因Graves病接受消融治疗，但仍产生TSHRAb，导致孤立性胎儿甲状腺功能亢进。 图3 1例第23.9周时的胎儿矢状位视图
所有患有严重Graves病的妊娠患者应与有现代技术监测胎儿宫内甲状腺功能障碍经验的产科医生密切合作进行管理。这些技术通常包括胎心率监测和胎儿生长速度的超声评估。对于高级超声检查，通常可以检查胎儿是否存在甲状腺肿。胎儿甲状腺肿既可由母体TSHRAb通过胎盘的刺激作用引起，也可继发于给予母亲的抗甲状腺药物。偶尔，脐带穿刺伴胎儿甲状腺功能检测可能是合适的。可根据存在的甲状腺功能亢进程度(表明存在TRAb的效力)以及既往接受过Graves病治疗的母亲的循环TRAb水平升高来判断所需的胎儿监护量。最近的一项系统审查表明，TRAb值超过正常值上限的3.7倍可能与胎儿甲状腺毒症有关（Thyroid. 2018;28(2):257–264）。这与美国甲状腺协会的指南一致，该指南建议在妊娠期任何时间TSHRAb水平超过正常值上限三倍的母亲中进行胎儿监护（Thyroid.2017;27(3):315–389）。 碘化物和β阻断剂 显然，妊娠期间禁用治疗性放射性碘，但也有报告在诊断剂量123I之后未发现任何危害（CE. 2010;72(6):853–855）。在妊娠妇女中，碘化物本身也不应用作超过2-3周的治疗，因为它容易穿过胎盘并可诱发可能导致新生儿气道阻塞的大甲状腺肿。妊娠最后一个月禁用大量碘化物，但在紧急情况下可在早期使用。甲亢孕妇是否应使用普萘洛尔或其他β受体阻滞剂一直是一个有争议的问题。根据一些人的经验，它可导致子宫内生长迟缓、肺发育延迟和新生儿低血糖或抑郁（Dev Pharmacol Ther. 1992;19(2-3):131–140），但大型研究表明，它可安全地短期使用或以极低剂量使用（JCEM.1992;75(3):738–744.；BMC Pregnancy Childbirth.2001;1(1):6.）。 外科手术 不应在妊娠早期和晚期进行手术，因为分别可能诱发早期流产和晚期早产。妊娠中期手术可能成功，但如果可能，最好避免在妊娠期间进行大手术。然而，如果抗甲状腺药物的需求非常高或不能使用，可以进行手术。碘化物可以给药7至10天，以帮助大且高度血管化的甲状腺患者做好准备。重要的是需要知晓，甲状腺手术可能治愈母亲的甲状腺功能亢进，但TRAb不会立即消失。因此，胎儿甲状腺仍可能受到刺激，从孕妇中停用抗甲状腺药物可能导致孤立性胎儿甲状腺功能亢进，特别是在TSHRAb水平高的母亲中（EJE. 2009;160(1):1–8）。 过度治疗的后果 其他内容会讨论母体甲状腺功能减退对胎儿脑发育的影响以及随后甲状腺功能减退母亲的子女智商降低的情况。而妊娠期间过度使用抗甲状腺药物可能会导致同样的后果。有相当多的证据表明，就胎儿而言，过去许多患有Graves病的妊娠患者接受过度治疗，新生儿筛查试验中血清TSH水平短暂升高就是证明（Acta Endocrinol. 1981;97(2):186–195）。这也是为什么可接受的是轻度甲状腺功能亢进，而非轻度甲状腺功能减退的另一个原因。 内分泌代谢病疾病 @CK医学科普 内分泌代谢病知识架构 @CK医学科普 内分泌代谢病分级诊疗 @CK医学科普
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