【Nature子刊】利用明矾消除肿瘤，精准且副作用小！结合免疫检查点抑制剂效果更好！

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作者：Liz Zee

导读：麻省理工学院的研究人员开发出一种新方法，利用明矾（alum）将刺激分子IL-12或IL-2直接输送到肿瘤，同时结合免疫检查点抑制剂，双管齐下，靶向消除小鼠的肿瘤，并且将副作用最小化。

刺激身体的免疫系统以攻击肿瘤是一种非常有希望治疗癌症的方法。科学家们正在研究结合两种互补的方法来实现这一目标——“解除制动器”，解除肿瘤对免疫系统的抑制；“踩油门”，递送刺激免疫细胞的分子。

然而，在刺激免疫系统时，研究人员必须要小心，不可以过度刺激它，否则会导致严重的、可能致命的副作用。麻省理工学院的一个研究小组现在已经开发出一种新方法——。将一种名为IL-12（白细胞介素12，是由P35和P40亚基组成的异源二聚体，是诱导细胞免疫的主要细胞因子之一）的刺激分子直接输送到肿瘤，避免系统性使用免疫刺激性药物时可能发生的毒性作用。

在一项对小鼠的研究中，这种新方法与一种FDA批准的药物一起使用时，解除了免疫系统的“制动”，从而消除了许多肿瘤。

“除了IL-12的这种情况之外，我们希望能够有一种可以应用于所有免疫刺激性药物的方法。”麻省理工学院的生物工程和材料科学与工程系教授、科赫综合癌症研究所副主任、Ragon研究所的研究员Darrell Irvine说。

研究人员已经为他们开发的新方法申请了专利，该技术已被授权给一家初创公司，该公司希望在2022年底之前开始临床试验。

化学工程和电气工程系教授、科赫研究所的研究员Irvine和Dane Wittrup是该研究的资深作者，他们的研究论文于昨日（1月10日）发表在《Nature Biomedical Engineering》上，题为“Intratumourally injected alum-tethered cytokines elicit potent and safer local and systemic anticancer immunity”。麻省理工学院研究生Yash Agarwal是该论文的主要作者。

https:///10.1038/s41551-021-00831-9

随着肿瘤的发展，它们会分泌一些分子，使附近的T细胞和其他免疫细胞失去功能，从而使肿瘤可以不受控制地生长。被称为“检查点阻断抑制剂”的药物，可以解除免疫系统的“制动器”，现在被用于治疗某些类型的癌症，但是有很多类型的癌症对这种治疗具有抗药性。

将检查点抑制剂与刺激免疫系统的药物相结合，可能会使癌症免疫疗法对更多患者有效。细胞因子是人体自然产生的免疫化学物质，是研究人员试图作为“油门”的一类药物。然而，在临床试验中，这些药物显示出了太多（从流感样症状到器官衰竭等）的毒副作用。

“如果对患者系统性地递送细胞因子，那他们全身都会产生反应，而且会有非常强烈的毒副作用，自然也无法达到希望能够达到的效果。”Wittrup说。

为了避免这些副作用，Wittrup和Irvine一直在研究以更有针对性的方式递送细胞因子的方法。在2019年，他们发表在《Science Translational Medicine》上，题为“Anchoring of intratumorally administered cytokines to collagen safely potentiates systemic cancer immunotherapy”的一项研究表明，他们可以将细胞因子IL-12和IL-2直接递送到肿瘤上，方法是将细胞因子IL-12和IL-2附着在肿瘤中发现的胶原结合蛋白上。

https://www./doi/10.1126/scitranslmed.aaw2614

这一方法在对小鼠的研究中效果很好，但研究人员希望找到一种使细胞因子与肿瘤的结合更加牢固的方法。在他们的新研究中，他们用氢氧化铝代替了胶原结合蛋白。这种化合物，也被称为明矾（alum），通常被用作疫苗佐剂（一种有助于增强免疫应答的药物）。

“明矾（alum）的一个主要优势就是其颗粒为微米级，所以将其注射到人或小鼠体内时，它们会在注射的地方停留数周，有时甚至是数月。”Agarwal说 。

为了测试这种方法的有效性，研究人员给小鼠注射了一种与明矾（alum）颗粒结合的IL-12或IL-2，每隔几天就用一种称为“anti-PD1”的检查点阻断抑制剂对小鼠进行治疗。

在三种癌症的小鼠模型中，研究人员发现50%至90%的小鼠的肿瘤被消除了。在一个乳腺癌转移到肺部的小鼠模型中，研究人员在乳腺癌部位注射一次后也清除了转移性肿瘤，尽管IL-12并没有被注射到肺部。

没有结合检查点阻断抑制剂治疗的“alum-IL-12”颗粒也表现出了刺激免疫系统对抗肿瘤的能力。

明矾结合IL-12治疗后的肿瘤（粉红色表示IL-12，黄色表示明矾）

进一步的研究表明，IL-12刺激另一种叫做干扰素γ的细胞因子的产生，这两种分子共同作用，激活T细胞以及树突状细胞和巨噬细胞。该方法还可以刺激记忆T细胞，使其对肿瘤的再生产生反应。

研究人员还发现，接受治疗的小鼠没有出现任何接受系统性注射IL-12时所看到的副作用。获得该技术许可的初创公司计划首次自行测试“IL-12-alum”颗粒，如果这种方法被证明是安全的，他们希望下一步测试IL-12与检查点阻断抑制剂结合使用的效果。

研究人员说，这种将分子附着到明矾（alum）上的新方法，也可以用于递送其他类型的免疫刺激性药物。

“这类'踩油门’药物在很大程度上还没有成功。我们希望，这项研究能够为测试这些药物开辟道路。”Irvine说。

参考资料：

https://news./2022/method-delivering-immune-stimulating-drugs-cancer-immunotherapy-0110

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。