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作者：季宇 赵瑞 路红 刘佩芳 通信作者：刘佩芳，Email：cjr.liupeifang@vip.163.com 目前MRI因其具有的独特优势已成为对乳腺癌新辅助治疗（NAT）疗效评估的常规影像学检查方法。了解乳腺MR检查对乳腺癌NAT疗效评价指标以及对乳腺癌NAT后术前评估价值，特别是MR检查对乳腺癌NAT疗效评价准确度的影响因素，对影像和临床医师非常重要。 目前，新辅助治疗（neoadjuvant therapy，NAT）是乳腺癌综合治疗的重要部分，NAT 包括新辅助化疗（neoadjuvant chemotherapy，NAC）、新辅助内分泌治疗和靶向治疗等，其中以NAC应用最为广泛。与术后辅助治疗相比，新辅助治疗可缩小肿瘤及转移性淋巴结体积，使原发肿瘤降期，提高保乳率；另外还可在体评价肿瘤对治疗的敏感程度，及时更改对肿瘤不敏感的药物并指导后续用药，帮助临床医师选择更有效的术前和术后治疗方案。近年NAT在乳腺癌综合治疗中逐渐被推广应用。对乳腺癌新辅助治疗疗效评价是判断肿瘤对治疗敏感度以及制定下一步手术计划的依据。病理学评价是客观反映肿瘤对药物治疗敏感度的金标准，组织学显著反应提示肿瘤对治疗药物高度敏感，但病理学评价存在时间滞后性。目前乳腺影像学检查是临床术前评价NAT 疗效的主要方法，包括乳腺X 线、超声和MR 检查，本文重点论述乳腺MR检查。 一、乳腺MR检查对乳腺癌NAT疗效评价指标 常规乳腺X线和二维灰阶超声检查主要依据NA后肿瘤的形态学及大小变化判断疗效，然而仅根据肿瘤形态学及大小进行评估，有时并不能全面、客观地评估NAT的疗效，有些肿瘤体积虽无显著变化但肿瘤细胞活性已减弱或丧失。与其他乳腺影像检查相比，MRI具有多参数、多序列、功能成像等优势，MRI动态增强、DWI以及MRS可对肿瘤的形态学、血流动力学及组织功能代谢改变等多方面进行评价。研究证实乳腺MRI对乳腺癌NAT后疗效评价与组织病理学一致性较高，对病变范围的显示与组织学病变范围最为接近；另外对NAT后残余病变与纤维化的鉴别以及微小残余病变的检出明显优于临床触诊、X线和超声检查。MRI现已成为评估乳腺癌对NAT反应较为常规的影像学检查方法。 常规乳腺MR检查对乳腺癌NAT疗效评价指标包括病变形态学及大小、动态增强后时间‑信号强度曲线类型及MRI半定量或定量参数、DWI上ADC值以及MRS上胆碱峰变化情况。NAT有效的乳腺癌其MRI可表现为肿瘤体积缩小或消失，肿瘤血供显著降低，动态增强MRI上肿瘤强化程度减低且强化模式发生改变，时间‑信号强度曲线类型由治疗前流出型或平台型转变为渐增型（图1~4），增强后MRI定量或半定量参数如容量转移常数、速率常数、初始增强曲线下面积和最大增强斜率等数值明显减低。另外，由于肿瘤治疗后分子或细胞水平发生的变化早于肿瘤体积变化，因此可依据NAT前、后DWI上ADC值以及MRS上胆碱化合物的变化情况判断疗效。通常NAT后肿瘤组织发生坏死，细胞萎缩，细胞密度明显降低，细胞外水分子扩散能力增加，导致ADC值升高（图5~8）；在MRS上，胆碱是细胞膜磷脂代谢的成分之一，主要参与细胞膜的合成与降解，NAT后肿瘤细胞遭到破坏，细胞增殖减少，代谢下降，相应的胆碱水平也随之下降，表现为胆碱峰值下降（图9~12），故可通过观察胆碱峰及峰高变化情况评价NAC效果。 另外，部分学者将MRI T2*首过灌注成像用于监测乳腺癌NAC疗效，如治疗有效表现为肿瘤负性灌注曲线渐趋平缓，负性增强积分、负性首过斜率及最大信号丢失率明显下降。 二、乳腺MR检查对于乳腺癌NAT后术前评估价值 乳腺MR检查对于乳腺癌NAT后术前评估主要包两个方面：（1）判断是否已达到病理学完全缓解（pathological complete response，pCR）；（2）对于未达到pCR的乳腺癌准确评估其肿瘤的大小。研究证实乳腺MR 检查对于乳腺癌NAT后预测pCR的准确度为47%~73%，而MRI检出残余癌灶的准确度为71%~100%，MRI对残余癌灶检出能力明显高于对于pCR 的预测能力。有学者进一步对动态增强MRI与DWI评估NAT后残余癌灶的能力进行了深入研究，Woodhams等研究证实动态增强MRI评估残余癌灶的灵敏度、特异度、准确度分别为93%、56%及89%，而DWI评估残余癌灶的灵敏度、特异度、准确度分别为97%、89% 及96%。Hahn等研究证实DWI评估残余癌灶的灵敏度与动态增强MRI 一致（91.4%），但其特异度（65.0%）、准确度（84.6%）、阳性预测值（88.3%）、阴性预测值（72.2%）高于动态增强MRI，且动态增强MRI 联合DWI 较单独动态增强MRI具有更高的特异度（80.0%）、准确度（91.0%）和阳性预测值（93.2%）。可能的原因是动态增强MRI判断NAT后是否有残余癌灶的依据是有无强化，MR对比剂在机体内分布的条件是丰富的血供、一定的血管通透性和细胞外间隙，而对乳腺肿瘤本身并无生物学特异性，NAT后引起的炎性反应、肉芽肿及纤维化等在不同阶段亦可造成局部强化。为提高乳腺MR检查对于乳腺癌NAT后预测pCR和残余癌灶的准确度，推荐应用乳腺MRI 多序列、多参数、多方位综合判断。 对于乳腺MR检查判断乳腺癌NAT后是否已达pCR的准确度，需要说明的是pCR的定义为乳腺内浸润性癌细胞全部消失但可存在原位癌成分且腋下淋巴结无肿瘤细胞，而乳腺MR 检查的评价标准主要依据动态增强、DWI、MRS 上乳腺内有无异常表现，而并不能准确鉴别乳腺癌是浸润亦或是原位，因此影像和临床医师也应充分认识到影响乳腺MRI 对于乳腺癌NAT 后预测pCR 准确度的这一因素。 三、乳腺MR检查对乳腺癌NAT疗效评价准确度的影响因素 尽管乳腺MR检查对乳腺癌NAT疗效评估明显优乳腺X线和超声检查，但其准确度在不同程度上亦受某些因素的影响，如肿瘤形态、大小、退缩方式、本身的异质性、分子分型和治疗方案等，而这些因素之间又存在一定的相关性，因此影像医师在评估过程中也应充分考虑这些情况。 1.肿瘤退缩方式：肿瘤形态、大小、本身的异质性和分子分型等因素均可影响其退缩方式，而不同退缩方式又影响MRI对残余肿瘤范围评估的准确度。乳腺癌NAT后肿瘤退缩方式主要有以下两种：（1）向心性退缩，即肿瘤从各个方向整体向肿瘤中心退缩，肿瘤缩小后表现为单发结节（图13，14）；（2）多中心退缩，肿瘤整体体积基本不变或有所缩小，但肿瘤散在分布于原肿瘤区域，呈多发结节或区域性强化表现（图15，16）。通常向心性退缩时病变边界较易判断，因此MRI对病变大小评估与组织病理学相关性最高；而多中心退缩不易清楚地判断病变边界，很难准确测量残余肿瘤的大小并明确区分残余癌灶和NAT后的反应性改变，此时MRI可能会高估或低估残余病变的范围，降低了MRI对残余肿瘤范围测量的准确度。Tozaki等研究证实，在乳腺MRI判断乳腺癌NAT后的肿瘤体积与组织病理学评估误差小于2 cm的病例中，88%表现为向心性退缩；而在误差大于2 cm 的病例中，几乎均表现为多中心退缩。2017年St.Gallen共识提出，对于NAT后肿瘤降期的患者，建议根据残余肿瘤的大小作为乳腺手术切除的范围，而不再需要全部切除NAT前原始的瘤床，但对于非向心性退缩和（或）多灶性残留病变，建议尽量扩大手术范围。因此，准确评估退缩方式和NAT后的残余肿瘤范围，有助于临床选择适当的手术方式和切除范围，尤其对于降低手术切缘阳性率和再切除率至关重要。 2. 乳腺癌分子分型：目前临床上依据雌激素受体（estrogen receptor，ER）、孕激素受体、人类表皮生长因子受体2（human epithelial growth factor receptor 2，HER2）及细胞增殖抗原标记物（Ki‑67）的表达与否或表达高低，通常将乳腺癌分为4 种分子亚型，即Luminal A 型、Luminal B 型、HER2 阳性型、三阴型乳腺癌（triple‑negative breast cancer，TNBC）。不同分子分型的乳腺癌由于肿瘤血管化程度、肿瘤增殖指数情况及激素受体表达不同致使其在NAT前、后的MRI表现具有不同的特征，如病变形态学表现类型、肿瘤退缩方式等，因此，MRI对NAT疗效评估的准确度亦受分子分型的影响。通常MRI判断TNBC NAT后残余癌灶范围的准确度最高。MRI预测TNBC NAT后残余肿瘤大小与组织病理学上肿瘤大小具有高度相关性，可能与NAT前肿瘤通常表现为边界清楚的肿块型病变、治疗后呈向心性退缩、较少伴发原位癌成分和肿瘤细胞高度侵袭性有关。因此，TNBC虽然预后较差，但NAT后局部切缘常为阴性，保乳手术更加可行（图13，14）。此外，MRI对HER2阳性型乳腺癌的pCR预测亦具有较高的准确度，而对于HER2阴性的乳腺癌预测pCR则会出现较高的假阴性率，这与后者残余病灶较为散在及病灶微小有关。而与TNBC和HER2阳性型相比，MRI对Luminal型乳腺癌患者NAT后pCR的预测准确度较低。这可能是由于低侵袭性的Luminal型乳腺癌血管化程度低，病灶强化程度低于TNBC和HER2阳性型乳腺癌，此外，Luminal型乳腺癌多为非肿块型病变（图15，16），NAT后多呈现多中心退缩。  图1～4 右侧乳腺癌伴腋下淋巴结转移新辅助化疗（NAC）前后表现。图1为NAC前右乳病变矢状面增强T1WI，图2为右乳病变时间‑信号强度曲线呈流出型（早期强化率约180%），右乳肿物明显强化；图3为NAC后右乳病变矢状面增强T1WI，图4为右乳病变时间‑信号强度曲线呈渐增型，原右乳肿物较NAC前明显缩小 图5～8 左侧乳腺癌NAC前后DWI的ADC值变化图。图5，6分别为NAC前DWI和ADC图，显示病变于DWI上呈明显高信号，ADC值为1.10×10-3 mm2/s（b值为1 000 s/mm2），图7，8分别为NAC 2个疗程后DWI和ADC图，显示病变较前缩小，ADC值为1.84×10-3 mm2/s（b值为1 000 s/mm2），ADC值较NAC前明显升高 图9～12 左侧乳腺癌NAC前后MRS检查胆碱峰变化图。图9，10分别为NAC前肿瘤单体素MRS定位像及波谱图，显示于3.2 ppm处可见明显增高的胆碱峰；图11，12为NAC 2个疗程后MRS定位像及波谱图，显示肿瘤范围较前缩小，于3.2 ppm处胆碱峰已不明显 图13，14 右侧三阴型乳腺癌NAC前后MR图。图13为NAC前MRI增强T1WI，表现为边界清楚的肿块型病变；图14为NAC 6个疗程后MRI增强T1WI，显示病变明显缩小，呈向心性退缩 图15，16 左侧Luminal型乳腺癌NAC前后MR图。图15为NAC前MR增强T1WI，表现为弥漫性非肿块病变；图16为NAC 6个疗程后MR增强T1WI显示病变呈多中心性退缩 3.乳腺癌NAT前病变形态和大小：乳腺癌NAT前病变形态、大小亦是影响MRI评估NAT疗效准确度的因素。邵真真等研究证实，NAT前原发肿瘤形态表现为肿块型病变常呈向心性退缩模式，而非肿块型病变多为多中心退缩模式。MRI上非肿块型病变通常呈沿导管方向走行的导管性或段性分布，癌组织与正常乳腺组织相间存在；由于非肿块型病变内部对细胞毒性药物的灵敏度存在差异，故在能已经明显缩小，但其分布范围仍然较大，一定程度上影响残余癌灶评估的准确度。 乳腺癌NAT前病变大小亦影响乳腺癌退缩模式，通常原发肿瘤越大的乳腺癌在NAT后更易出现多中心退缩。随着乳腺癌的不断生长，大量血管内皮生长因子被释放，从而诱导大量新生毛细血管网生成，这些不成熟的微血管结构紊乱、走行迂曲，导致化疗药物输送不均匀；另外较大的肿瘤增殖旺盛，病灶内部容易发生缺血、坏死，肿瘤微环境的pH 值持续下降，阻碍了化疗药物的有效吸收，因此在NAT后更容易发生崩解而表现为多中心性退缩。 4.乳腺癌NAT方案：近年抗血管生成药物已成为肿瘤治疗的重要手段和研究热点，随着血管内皮生长因子的单克隆抗体以及小分子酪氨酸激酶抑制剂相继研发成功，目前已用于结直肠癌、肝癌、肾癌等肿瘤的治疗，并取得了较为突出的临床疗效，这些药物也被尝试用于晚期乳腺癌患者的治疗。如乳腺癌治疗方案中使用抗血管生成药物会使肿瘤细胞促血管生成因子生成减少，从而导致肿瘤血供减少，增强MR检查上病灶强化明显减弱或无强化，这些因素均可能造成增强MRI在残余癌灶评价中出现低估或假阴性情况。因此，MR动态增强检查联合DWI对残余癌灶进行综合评估更为准确。 综上所述，MRI因具有的多参数、多序列、功能成像等优势，对乳腺癌NAT后疗效评估的作用已被广泛认可，其准确度明显优于临床触诊、X线和超声检查，已成为评估乳腺癌NAT疗效的较为常规影像学检查方法。由于乳腺癌原发肿瘤的形态、大小、退缩方式、异质性、分子分型和治疗方案等不同，MRI可能会高估或低估残余病变的范围。高估残余病灶可能的原因为肿瘤反应和愈合引起的反应性炎症、周围硬化和坏死、多发性散在病灶和伴有导管原位癌等，而低估残余病灶可能原因为部分抗血管生成药物作用、肿瘤周围缺乏炎症反应、残余小病灶的部分容积效应等。因此，影像和临床医师应充分认识到MRI在评估乳腺癌治疗疗效过程中诸多因素对其准确度的影响。 志谢 中华医学会放射学分会乳腺学组和江苏恒医药股份有限公司对本栏目给予大力支持 参考文献（略） |
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