 过~年~啦~（图源：pixabay） 又快过年了！每年过年回家，面对着餐桌上的鸡鸭鱼肉，患有冠心病的三舅妈和患有糖尿病的二叔最喜欢问的问题大概率是—— 大夫说我冠心病，下了支架，住院时候又说我血糖高，怎么病还越看越多啊？ 我这糖尿病好多年了，现在又说我血液稠，稠得可把我愁坏了啊 说罢就会拿出一摞化验单，脸上露出对高脂高糖饮食的眷恋，最后问出一句直击心灵的问题—— 你看看我这药还怎么调啊？ 还不赶紧给你三舅妈和二叔看看！ ……啊吧，啊吧啊吧 作为医（学）生每年过年必定要在年夜饭餐桌上进行「才艺展示」，这些问题可比教授查房或者出科考试更加令人心跳加速。毕竟监考老师是你的父母亲友，保不齐就会变成大型翻车现场。今天，我们就来讲讲当心血管患者合并糖尿病时，我该怎么回答三舅妈和二叔的问题呢？  首先，需要安慰三舅妈，心血管病患者合并糖尿病并不少见。有研究发现约1/3的中国2型糖尿病患者合并ASCVD，而住院的冠心病患者中一半以上合并糖尿病。也就是说下个支架发现有糖尿病这件事无论在心内科还是在内分泌科都不算稀罕事，其实不用那么焦虑。 对于口服降糖药患者心血管结局的研究一直是多年来心内科医师和内分泌科医师共同探究的重要话题，从最早的「小神药」二甲双胍到最近在「糖友圈」里爆红的降糖药「格格」和「肽肽」，越来越多的临床研究为糖尿病合并心血管患者药物的选择提供了新的循证医学证据。 01 传统降糖药之领跑的二甲双胍 目前，二甲双胍已被挖掘出超出40种潜在疗效，在传统降糖药界被誉为「小神药」，其中也包括了心血管保护作用。 UKPDS研究表明二甲双胍可以减少肥胖的2型糖尿病患者（T2DM）的心血管事件和死亡风险。然而，受限于样本量及心血管事件偏少，该研究尚不能作为二甲双胍使心血管获益的直接证据。另有观察性研究和荟萃分析显示二甲双胍可以降低心血管事件风险。 此外，目前已发表的显示新型降糖药具有心血管获益的心血管结局研究（CVOT）都是在二甲双胍作为背景治疗的基础上取得的。因此，2020版中国2型糖尿病防治指南推荐二甲双胍作为合并CVD或心血管高危的2型糖尿病患者的一线治疗和药物联合中的基本用药。 02 传统降糖药之蹒跚的噻唑烷二酮类 与一直走在「封神之路」上的二甲双胍相比，噻唑烷二酮类药物（TZD）则充满了争议。由于临床试验已经证实了TZD与心力衰竭风险的增加有很强且一致的相关性。因此，对于合并心力衰竭的T2DM患者要避免使用TZD。 2007年，《新英格兰医学杂志》发表了一篇荟萃分析，结果发现罗格列酮会使2型糖尿病患者心肌梗死发生风险增加43%，与心血管死亡风险也呈现出边缘性相关（HR=1.64，p=0.06）。因此，美国FDA从2008年起要求新申请上市的降糖药必须进行CVOT，证实其心血管安全性，而已上市的药物不受此类要求。 03 新型降糖药之说不好的DPP-4抑制剂 在新型的降糖药中，二肽基肽酶4（DPP-4）抑制剂的CVOT均证实了在合并心血管疾病或心血管高危的T2DM患者中使用DPP-4抑制剂不会增加主要不良心血管事件（MACE，包括心血管死亡、非致死性心梗或非致死性卒中）的风险，但也没有心血管方面的获益。 SAVOR研究中观察到沙格列汀治疗与心衰住院风险增加相关。与沙格列汀不同，应用其他的DPP-4抑制剂并没有观察到心衰住院风险的增加。 04 「格格」和「肽肽」：出道即巅峰 最近，被糖友亲切地称为「格格」和「肽肽」的钠-葡萄糖协同转运蛋白抑制剂（SGLT2i）和胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA），逐渐在临床上越来越受到青睐。 SGLT2i心血管获益的机制可能包括： ✓ 代谢因素：降糖、减轻体重等 ✓ 血流动力学因素：降低血压、渗透性利尿、降低循环容量负荷 ✓ 内分泌作用：调节肾素-血管紧张素-醛固酮系统、增加胰高血糖素、改善心脏能量代谢 虽然几乎所有的SGLT2i（恩格列净、卡格列净、达格列净和埃格列净）均证实了在预防心衰方面的获益，但相较之下，恩格列净的获益更为全面，EMPA-REG 研究结果提示恩格列净不但降低了MACE风险，还降低了心血管死亡和全因死亡风险，而CANVAS研究也证实了卡格列净治疗可以使MACE风险降低。 说到这里，三舅妈肯定不愿意了—— 我这才刚下了支架，大夫说能管好几年呢，咋就开始惦记起心衰了？？ 对于糖尿病患者来如何降低MACE的风险也许才是更关心的事情。所以要抢先一步预判三舅妈的预判，把几位「肽肽」介绍给她。 GLP-1RA不仅通过葡萄糖依赖的方式刺激胰岛素分泌、减少胰高血糖素分泌而发挥降糖作用，还可以减重，同时还有一定的降压、改善血脂谱等作用。 目前我国上市的利司那肽和艾塞那肽是基于美洲毒蜥唾液中分泌的多肽 Exendin-4结构合成的GLP-1RA，其CVOT结果显示，这两种GLP-1RA不会增加MACE风险，但也没有心血管获益。 而利拉鲁肽、司美格鲁肽和度拉糖肽是基于人 GLP-1结构，通过少数氨基酸残基替换、加工修饰得到的GLP-1RA，其CVOT证实了其在合并心血管疾病或心血管高危的T2DM患者中具有心血管获益。  「格格」和「肽肽」的登场晚于传统的降糖药，但上市即成为了备受青睐的Super Idol。在2020年版《中国2型糖尿病防治指南》推荐合并动脉样硬化性心血管疾病（ASCVD）患者或心血管风险高危的T2DM患者，无论其糖化血红蛋白是否达标，只要没有禁忌证都应该在二甲双胍的基础上加用具有ASCVD获益的GLP-1RA或SGLT2i。 而今年，「格格」和「肽肽」已经有了「弯道超车」的端倪。2022年ADA的指南推荐对于合并ASCVD或心血管高危的2型糖尿病患者，初始治疗即可应用具有ASCVD获益证据的GLP-1受体激动剂或/和SGLT2抑制剂，而二甲双胍可以根据控糖需求酌情添加。由于针对新型降糖药的各类临床试验仍在如火如荼地进行中，在可以预见的未来，「格格」和「肽肽」仍将是本领域里最具潜力的药物。 怎么样三舅妈，现在明白了吧 侄儿啊，我呢我呢？ '(°ー°〃) 好了，现在三舅妈已经安慰好了，接下来我们要好好宣教一下二叔有关血脂管理的问题啦~ 未完待续，敬请期待~  作者： 中国医学科学院阜外医院 尤宏钊 四川省医学科学院 · 四川省人民医院 药学部 韩丽珠 审阅： 中国医学科学院阜外医院内分泌中心 回园敕 副主任医师 编辑：大论是弘 凡拉明蓝 注：封面图来源于网络，侵删 五年执医 三年模拟 精选每日一题 患者，女，30岁。甲亢行甲状腺次全切除术，返回病房2小时后感气憋，心慌，急查见患者面色发绀，呼吸急促，伤口部饱满，张力高。 |
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