人类肠道内的细菌数量超 10¹⁴ 个，是人体细胞总数的 10 倍，同时，人体的免疫功能约有 70% 来自于肠道。经过长期的进化，人体内的肠道菌群与人体之间早已形成了密切的共生关系，肠道菌群也被称为人类的 “第二套基因组”。人体内的肠道菌群是一个非常复杂的 “微生态” 系统。肠道菌群参与人体多种重要的生理活动，对于维持人体健康至关重要。比如肠道菌群能够参与合成人体所必需的维生素，并促进矿物质元素吸收，以及抵御外来细菌的侵袭，同时还与肥胖、慢性腹泻和肿瘤等有密切的关系。“所谓'免疫微生态’，就是把免疫系统和微生态系统相结合并应用于生物医学领域的治疗手段。” 江苏大学博士生导师、研究员邓兆群教授告诉生辉。免疫微生态是当下生物医学界重要的研究领域与方向，“我们团队大部分研究工作都是围绕肿瘤开展的，即针对肿瘤的免疫微生态治疗。” 他补充道。据介绍，1983 年在南昌大学生物系毕业后，邓兆群来到中国科学院病毒研究所读硕士，后来在武汉大学攻读博士。他在中国科学院武汉工作了 4 年，在武汉大学进行了 8 年的免疫微生物学研究工作。2002 年，邓兆群作为访问学者去加拿大多伦多大学从事肿瘤和抗衰老方面的研究，并于 2012 年回国，进入江苏大学工作至今。目前，邓兆群还是江苏大学和南京医科大学的博导，以及中国细胞生物学学会肿瘤细胞生物学分会委员。他长期从事分子生物学、细胞生物学、病毒学、肿瘤学的研究开发，进行抗衰老、肿瘤免疫治疗、肠道菌群调节等临床研究，同时致力于 “免疫微生态” 技术的推广和应用。截至目前，邓兆群在 Nature Cell Biology、PNAS 等杂志发表 SCI 论文 90 余篇，主持国家自然科学基金三项，同时还拥有多项发明专利。先前的研究表明，肠道菌群的组成与抗肿瘤免疫功能存在密切关联，健康完整的肠道菌群有利于抗肿瘤药物药效的发挥，能够通过激活抗肿瘤免疫、调节肠道环境、维持基因组稳定等途径抑制肿瘤的发生与发展。近年来，肠道菌群在肿瘤治疗领域的研究和应用日渐广泛。如今，有着 “抗癌神药” 之称的 Anti-PD-1（Programmed Cell Death Protein 1）已经被欧美等国家批准用于十几种肿瘤的治疗，包括肺癌、肝癌、胃癌、淋巴瘤、黑色素瘤等。肿瘤免疫治疗药物 Anti-PD-1 是一种位于 T 细胞表面、进行免疫调节的蛋白质受体，与手术、放化疗和靶向药物不同的是旨在阻止癌细胞抑制免疫系统而抑制肿瘤生长和扩散。“但是，Anti-PD-1 的作用也是有限的，一般有效率约为 20-30%。” 邓兆群指出。因此，如何提高免疫治疗（比如 Anti-PD-1 疗法）的有效性成为当下的研究热点。2020 年 12 月和 2021 年 2 月，连续有两篇 Science 论文先后报道了 Anti-PD-1 联合肠道菌群移植（FMT，一种典型的免疫微生态治疗手段）进行肿瘤治疗的相关研究，发现肠道菌群移植之后能够大幅提高 Anti-PD-1 的疗效，使一些 Anti-PD1 治疗不敏感的患者得到有效治疗。现阶段，肠道菌群移植（或调节）对于肿瘤的治疗具有重要意义，而且在临床上已经开始应用。对此，邓兆群表示其优势主要体现在几个方面：能够促进放化疗的治疗效果并减少放化疗对人体带来的副作用，同时还能有效提高患者的抗肿瘤免疫能力。“我们也已经将免疫微生态（肠道菌群移植）联合 Anti-PD-1 在肿瘤治疗中开展了大量的研究工作，包括肺癌、肝癌、胃癌等。” 邓兆群说道。但是，就现阶段而言，肠道菌群移植还存在一些痛点，表现最为突出的是健康肠道菌群筛选和标准化问题。“就肠道菌群移植而言，把健康人体内的肠道菌群移植到患者体内并非易事，这是由于健康人体肠道菌群的筛选极为严格，需要进行大量工作才能筛选出健康的肠道菌群。” 邓兆群指出。除此之外，由于不同供体之间的肠道菌群存在差异，健康供体之间的个体化差异也比较大，同时，由于饮食问题，即便是同一供体在不同时间段的肠道菌群也不尽相同。再加上由于肠道菌群供体的筛选工作较为严苛，导致肠道菌群移植的价格不菲，一个疗程可能高达数万元。“基于长期的试验研究，我们发现有些特殊的肠道细菌与肿瘤免疫相关，进而开发出一款名为'抑瘤肠菌’产品。” 邓兆群表示。据介绍，抑瘤肠菌是由经过筛选出的一些与肿瘤免疫相关的特殊肠道细菌和抗肿瘤免疫促进物等组成的药物，其优势是可以做到标准化，而且符合国家食品标准能够做成 “食字号”，因此，可以在临床上进行广泛推广。针对抑瘤肠菌，邓兆群研究团队进行了大量的动物试验，结果显示：单独使用抑瘤肠菌，肿瘤抑制率约为 20.1%；单独使用 Anti-PD-1，肿瘤抑制率约为 43.4%；将 Anti-PD-1 和抑瘤肠菌进行联合使用，肿瘤抑制率达 58.9%。对于接下来的研究动向，邓兆群表示，还将围绕肿瘤的免疫微生态治疗领域，下一步可能将开展 Anti-PD-1 联合肠道菌群移植和抑瘤肠菌的试验，以期进一步提高肿瘤抑制率。另外，更大的层面，在微生态治疗领域，未来将会在更多临床治疗中发挥有意义的重要作用，比如治疗炎性肠炎、自闭症以及阿尔茨海默病等。全球首次报道 MicroRNA-378 对肿瘤的促进作用机制2000 年后，医学界对于 MicroRNA（真核生物中一类长度约为 18-24 个核苷酸的非编码小分子单链 RNA）的探索逐渐兴起。彼时，邓兆群和团队建立了合成 MicroRNA 的方法，并使用合成的 MicroRNA 开展一系列体内外试验，以及进行 MicroRNA 肿瘤基因治疗试验。自此，MicroRNA 从基础研究探索层面进入应用研究阶段。邓兆群团队通过试验发现，MicroRNA-378（MicroRNA 中的一种）与肿瘤生长关系非常密切，便对其开展了更为详细全面的研究，并于 2007 年在 PNAS 上发表了以 “MicroRNA-378 promotes cell survival, tumor growth, and angiogenesis by targeting SuFu and Fus-1 expression” 为题的研究成果论文，该论文在全球范围首次报道了 MicroRNA-378 对肿瘤的促进作用，并在当时引起了科学界的广泛关注。“既然 MicroRNA-378 能够促进肿瘤的生长，那么反义 MicroRNA-378 是否可以抑制肿瘤生长并进行肿瘤治疗？” 在后续的研究过程中邓兆群开始思考。于是，他和团队又合成了反义 MicroRNA-378 并开展抗肿瘤细胞试验，发现具有较好的治疗效果。接下来，邓兆群和团队还使用 MicroRNA-378 做转基因动物试验、进行基因治疗，这项试验也取得了一定的治疗效果。2012 年，邓兆群回国继续开展相关研究工作，进一步探索 MicroRNA-378 在肿瘤，尤其是在肿瘤干细胞的作用，这项研究得到了国家自然科学基金的支持。一般情况下，肿瘤的传统治疗方式是手术，其次是放疗、化疗、靶向疗法等治疗手段，但截至目前这些疗法并没有取得突破性的进展。相较之下，肿瘤的免疫疗法前景更为广阔。现阶段，针对肿瘤的免疫治疗包括细胞治疗、抗体治疗、肿瘤疫苗等。免疫细胞治疗是目前的研究热点。以 CAR-T 为代表的免疫细胞疗法为例，2017 年全球首款 CAR-T 药物获批上市，2021 年，两款 CAR-T 药物在中国获批上市。“但 CAR-T 疗法也存在一些问题和痛点。” 邓兆群指出，CAR-T 治疗过程中可能会出现细胞因子风暴，这是引起急性呼吸窘迫综合症以及导致多脏器衰竭的重要原因。“另外，由于个体化差异非常大，CAR-T 疗法的自体移植存在局限性。” 他表示，“患者自身 T 细胞取出后经过改造扩增后再回输到患者体内，由于经过了一系列抗肿瘤的治疗（比如放化疗等），患者自身的免疫功能已经存在障碍或缺陷，所以，用患者自体的 T 细胞制备的 CAR-T 细胞数量和质量难以达到标准满足要求。”在邓兆群看来，目前的肿瘤免疫细胞治疗领域，γδT 细胞治疗是非常有意义的一个方向。图｜γδT 细胞（来源：Frontiers in Immunology）据了解，构成 T 细胞受体的肽链包括 α、β、γ、δ 四种。依据受体不同，T 细胞分为 αβT 细胞和 γδT 细胞。其中，γδT 细胞是一类数量较少的亚型，与 αβT 细胞特性不同，这类细胞没有 MHC（Major Histocompatibility Complex，主要组织相容性复合体）限制性，在机体的抗感染、抗肿瘤及免疫调节等方面具有重要作用，是一种既能杀伤肿瘤细胞、肿瘤干细胞，又能识别肿瘤抗原的免疫细胞。“常规的 CAR-T 疗法一般采用 αβT 细胞，相比之下，使用 γδT 细胞在肿瘤免疫细胞治疗领域更有优势。” 邓兆群表示，首先，截至目前在治疗过程中尚未出现细胞因子风暴；其次，可以采用异体的 γδT 细胞进行肿瘤治疗 —— 这也是最大的特点。“由于 γδT 细胞没有 MHC 限制性，因此可以进行异体移植，这在肿瘤的细胞治疗领域很有潜力。” 他补充道。据介绍，如今围绕 γδT 细胞已经开发出相应的 CAR-γδT 细胞疗法，解决了传统 CAR-T 疗法存在的痛点，应用前景较为广泛。精准治疗或将成为未来医疗产业的发展趋势，对于临床上的 “个体化精准治疗”，邓兆群表示，“包括我们现在正在研究和开发的免疫微生态肿瘤治疗，也是需要精准化的。”比较常见的是靶向肿瘤的一些药物，比如易瑞沙（是一种分子靶向药物，对于 EGFR 突变型有比较好的效果）就是通过检测基因突变开发的药物，由于经过基因突变检测，靶向肿瘤治疗药物的针对性更强，对肿瘤细胞的杀伤作用也更强。再比如，CAR-T 疗法，其本质上也属于一种靶向疗法，主要靶向 CD19、CD22 等进行精准的治疗，但是，CAR-T 也可能会产生脱靶效应。而 γδT 细胞具有很多优势，如若开发出靶向 γδT 细胞，就能够在自身优势基础上增加靶向性，具有重要应用价值。目前，针对肿瘤免疫微生态治疗，邓兆群主要研究方向有两个：其一，靶向 γδT 细胞肿瘤治疗；其二，肠道菌群调节联合免疫进行肿瘤治疗。“靶向免疫细胞治疗将会成为未来的研究热点。” 邓兆群表示。免疫细胞包括很多 T 细胞亚型、B 细胞亚型等，不同的肿瘤患者（以及亚健康人群），他们的免疫功能是存在较大差异的。通过详细、准确的免疫功能检测，可以得知患者（或亚健康人群）缺少或缺失哪一类免疫细胞或细胞亚型，进而可以有针对性地，精准地补充相应的、缺乏的免疫细胞，这将为更多肿瘤患者以及亚健康人群带来益处。[1]Daniel Y. Lee, Zhaoqun Deng, Chia-Hui Wang, Burton B. Yang, MicroRNA-378 promotes cell survival, tumor growth, and angiogenesis by targeting SuFu and Fus-1 expression, PNAS, 2007.[2]Qian, Jun; Lin, Jiang; Qian, Wei; Ma, Ji-chun; Qian, Si-xuan; Li, Yun; Yang, Jing; Li, Jian-yong; Wang, Cui-zhu; Chai, Hai-yan; Chen, Xing-xing; Deng, Zhao-qun (2013). Overexpression of miR-378 is frequent and may affect treatment outcomes in patients with acute myeloid leukemia. Leukemia Research, 37(7), 765–768.[3]https://baike.baidu.com/tashuo/browse/content?id=ea61c9a4c9802dff39ef48fc[4]https://baijiahao.baidu.com/s?id=1718402931689462347&wfr=spider&for=pc[5]https://baike.baidu.com/item/%CE%B3%CE%B4T%E7%BB%86%E8%83%9E/3189787?fr=aladdin[6]https://xueshu.baidu.com/usercenter/paper/show?paperid=a55a04185277c380493651a55d9b4f89&site=xueshu_se[7] http://rs./CN112137202121/1323601.htm[8]http://biomed./ch/reader/view_abstract.aspx?flag=1&file_no=201908044&journal_id=xdswyxjz[9]http://rs./CN112309201607/905636.htm
|
