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冠状动脉循环由5mm～500μm的心外膜冠状动脉和500μm～100μm的前小动脉和<100μm微小动脉组成。其中，心外膜冠状动脉为容量血管起到传输作用（占5%），而冠状动脉微循环的前小动脉和微小动脉承担心肌灌注和心肌供血（占95%）[1]。2013年的欧洲心脏病学会正式将冠状动脉微循环功能障碍（coronary microcirculation dysfunction，CMD）列入冠心病的临床类型，并提出了初步的诊断和治疗建议[2]。2017年中国首次出版了《冠状动脉微血管疾病诊断和治疗的中国专家共识》[3]，随着人们对CMD疾病的重视及诊断技术的发展，CMD的诊治水平逐渐得到提高，但临床上还存在对CMD认识不足的现象。本综述旨在提高临床医师对冠脉微循环的认识及对CMD患者的诊治能力；减少CMD的误诊及漏诊率；规避和减少医源性CMD的发生发展，提高急诊经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention，PCI）的成功率，减少其并发症，改善其临床预后。 1、微血管性心绞痛（X综合征） 原发性微血管心绞痛（microvascular angina，MVA）是指劳力相关的心绞痛，无阻塞性的冠状动脉疾病（coronary artery disease，CAD）、心肌疾病和任何其他心血管疾病。多见于女性，约占CMD患者的56%~79%，多数发生在绝经期后[4]；伴有躯体化反应的中青年男性临床中也常见[5]。CMD是导致MVA患者心肌缺血和心绞痛的主要原因。其心绞痛症状典型或不典型，持续时间数分钟至10分钟不等，含服硝酸甘油效果不佳，多为劳力性心绞痛，少部分可于凌晨发作。大多数患者在运动期间的心电图通常显示典型的ST段压低，一半以上的患者可检测到可逆性应激性心肌灌注减低[6]。因次，该类患者因冠脉检查冠状动脉 CT血管造影（coronary CT angiography，CTA）或冠状动脉造影（coronary angiography，CAG）显示无阻塞性狭窄，临床上往往被误诊。 在诊断方面，不仅要对其类患者做心肌缺血相关的检查，还要了解其冠脉心外膜病变的情况。首先，对有心绞痛症状的患者，找出心肌缺血相关的证据。如：静息、运动或动态心电图是否存在与缺血症状相关的ST-T动态改变；心脏静息和运动SPECT的心肌灌注变化；心肌声学造影（myocardial contrast echocardiography，MCE）、心脏磁共振（cardiac magnetic resonance，CMR）、计算机断层扫描灌注（computed tomographic perfusion，CTP）、正电子发射断层扫描（positron emission tomography，PET）及单光子发射计算机断层扫描（single-photon emission computed tomography，SPECT）等无创性检查。其次，做CTA或CAG检查了解冠脉心外膜解剖结果病变情况。部分MVA患者在行CAG检查时，表现为慢血流或冠状动脉微血管阻力指数（index of microcirculatory resistance，IMR）指数增高。以冠脉微血管痉挛为主，冠脉内注入应用腺苷或硝普钠等扩张微循环的药物时，慢血流可完全恢复，IMR正常或轻微升高，多见于女性和焦虑抑郁的功能性MVA患者；冠脉微血管为器质性病变，慢血流可部分改善，IMR升高程度较高[7]，多见于糖尿病和高血压心脏病患者。所以，根据患者心绞痛症状、心肌缺血依据及心外膜血管有无阻塞来确诊CMD的诊断。 在治疗方面，对有动脉粥样硬化危险因素（高血压、高血脂、糖尿病、肥胖等）的患者，应积极控制其危险因素；对躯体化功能障碍的患者，首先心理治疗来调整心态[8]，必要时应用5-羟色胺（5-HT）再摄取抑制剂或苯二氮卓类药物药物等抗焦虑和/或抑郁药物治疗；对绝经期雌激素缺乏的妇女，采用雌激素替代疗法，可改善症状及纠正因其引起的微血管功能异常[9]。同时，应用扩张微循环及改善心绞痛症状的药物。传统的抗心绞痛药物被认为是治疗MVA心肌缺血和心绞痛的一线药物，但硝酸酯类药物疗效较差[10]。肾上腺素能活性增加诱发心绞痛发作的MVA患者（如：静息心率高、运动时心率增加过快或情绪易激动的患者）优选β-受体阻滞剂改善症状[4]；冠脉心外膜及微血管痉挛为主的MVA应用非二氢吡啶类钙离子拮抗剂[11]；尼可地尔是ATP敏感性钾通道开放剂，能够有效扩张心外膜和微小冠状动脉，是CMD导致心绞痛的优选药物[12]；ACEI和ARB类药物可以通过阻断血管紧张素Ⅱ的血管收缩作用从而改善MVA患者的冠状动脉微血管功能[13]。 2、高血压性心脏病及肥厚性心肌病合并CMD 部分高血压心脏病及肥厚性心肌病（hypertrophic cardiomyopathy，HCM）患者常常伴有不同程度的CMD。其发病机制与血管内皮功能损害、冠脉微循环血管密度降低和血管外压力增高等因素相关，导致冠状动脉血流储备（coronary flow reserve，CFR）降低和IMR增高，而发生CMD，最终引起心肌灌注受损及心肌功能障碍[14]。严重的CMD是临床预后差和死亡的独立预测因素，所以对类患者CMD的评估及治疗应引起重视。 高血压性心脏病及肥厚性心肌病患者应选经胸超声心动图检查，可观察肥厚心肌的分布并定量测量壁厚，同时可测量冠脉血流（主要是左前降支）的流速储备[15, 16]。CMR可以提供更详细的心脏形态特征，并能检测心肌纤维化的存在，已经成为经胸超声心动图的最 佳补充技术[17]。PET可以定量地测量静息时和血管舒张后的心肌血流，从而计算CFR。与PET相比，SPECT同样可检测心肌缺血的形成，价格更低，但其分辨率和灵敏度弱低于PET[18]。 高血压心脏病患者优选ACEI和ARB类药物控制血压及改善心肌重构，抑制肾素-血管紧张素系统可改善冠状动脉血管舒缩张力和内皮功能[19]；新研究结果显示沙库巴曲缬沙坦同样可改善高血压患者的CMD[20]；一项研究比较了ACEI和β-受体阻滞剂对原发性高血压患者心肌灌注的影响，结果显示培哚普利组心肌灌注明显改善，阿替洛尔组心肌灌注没有明显改善[21]。有报道奈比洛尔和卡维地洛也可改善冠状动脉微血管功能[22]。HCM患者的治疗应应选β-受体阻滞剂。此外，维拉帕米也可以改善左心室舒张充盈功能，从而缓解HCM患者的症状[23]。有研究显示室间隔酒精消融术减少左室流出道梗阻可改善CMD，接受室间隔酒精消融术的HCM患者心肌声学造影评估的心肌血流速度明显改善[24]。 3、心外膜冠脉病变合并微小血管病变的冠心病 多见于冠心病合并糖尿病和血运重建后的心绞痛患者。慢性高血糖可导致冠状动脉内皮细胞损伤，累及多血管床受累，导致弥漫性冠状动脉粥样硬化，表现在心外膜血管和小血管的器质性病变；而且胰岛素抵抗可通过增加氧化应激和炎症反应损伤冠状动脉微血管功能，导致CMD的发生[25]。PCI或搭桥术后仍有心绞痛的患者，虽成功解除了心外膜血管梗阻仍存在心肌缺血的相关证据；行冠状动脉CTA或CAG检查明确冠脉解剖[26]，排除支架内及心外膜血管的严重阻塞或FFR>0.8；或进一步检查IMR>25或CFR<2.0，可确诊为冠心病合并CMD[27]。 此类CMD患者发病特点与MVA相似。治疗上，在常规冠心病药物治疗的基础上外，应用尼可地尔片、通心络、麝香保心丸等扩张冠脉微循环的药物来提高心肌灌注，改善心肌缺血及缓解症状。 4、急诊PCI相关的医源性CMD 急性冠脉综合征特别是ST段抬高型心肌梗死（ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI）患者行直接PCI治疗是其再灌注的优选治疗策略。当开通梗死相关动脉时因手术操作导致的CMD为医源性CMD。在解除心外膜闭塞或严重狭窄时，球囊在该处进行扩张或/和支架植入时，将局部的血栓、脂质及坏死斑块变成微小血栓和斑块碎片并随血流至冠脉远端微小血管引起微循环栓塞或痉挛，高达30%-50%的患者发生心肌低灌注或无灌注而表现慢血流或无复流现象[28, 29]，重视微循环及注意手术规范操作可以规避和减低其发生率[30]。 TIMI血流分级是术中最常用的判断方法，0-1级为无复流，TIMI血流2级为慢血流，TIMI血流３级为正常血流。从心肌灌注层面看，即使没有肉眼可见的前向血流障碍，仍然有约半数患者可能存在心肌灌注不足[31]。急诊PCI时发生CMD的高危因素包括靶血管病变处血栓负荷较重、缺血时间较长、病变复杂需放多枚支架等。当同时存在多种危险因素时，急诊PCI术中发生无复流/慢血流等微循环功能障碍的可能性更高[32, 33]。所以，对其高风险患者需要加强其防范措施。 规避和减少医源性CMD发生的手术防治策略：（1）尽量缩短门-球时间以尽早开通血流（加强大众的健康教育及提高医院的救治能力）；一旦闭塞血管恢复血流后，一定要放慢操作速度。避免快速的大量血流灌注导致的心肌再灌注损伤。对发生CMD的高危患者，手术操作中要延长两次球囊扩张间隔时间（1-3分钟），避免每次扩张引起栓塞物的累积效应导致小血管阻塞和痉挛引起微循环功能障碍；（2）当血栓负荷较重时，建议应用抽吸导管、激光导管消融血栓[34]，也可用新型溶栓药物进行冠脉内溶血栓，减少血栓容积。对抗血小板治疗不充分的患者冠脉内注入GP IIb/IIIa受体拮抗剂[35]；（3）应用扩微循环的药物以避免介入导致的微血管栓塞和痉挛：给药方式可选择冠脉、静脉或病变远端给予扩张小血管药物。术中常用药物有硝普钠、腺苷、尼可地尔、非二氢吡啶类钙通道阻滞剂等药物；（4）尽量减少造影次数以对比剂的用量，因免粘稠的对比剂尤其对低血压、心率过快或过慢的患者，排空时间更长，影响心肌灌注加重心肌缺血。用透视-“冒烟”-留图的形式代替造影，仅在手术开始、预处理结束、手术结束时造影；（5）急诊手术方式尽量简单化，避免复杂术式；（6）对高血栓负荷的患者预判无复流发生性大的患者，TIMI血流恢复3级后，监护室强化抗栓治疗，择期行延迟支架置入术，以减少无复流/慢血流等CMD的发生。DEFER-STEMI 研究表明具有CMD高风险的患者行延迟支架术相比较于标准的直接PCI策略具有更低的CMD发生率[36]。 5、远端缺血预适应（remote ischemic preconditioning，RIPC）在急性心肌梗死和药物球囊手术中的应用 RIPC是指在肢体远端短时间的重复缺血-再灌注处理后，一段时间内心肌对之后发生的较长时间的缺血损伤有更强的耐受性[37]。RIPC可以激活ATP敏感钾通道，促进腺苷、一氧化氮、缓激肽及蛋白激酶A、应激蛋白等因子分泌，可以改善微循环及心肌对缺血的耐受性、促进侧枝循环的开放以及改善缺血部位的心肌灌注[28, 38, 39]。改善冠脉微循环是RIPC的重要作用靶点之一。多项动物实验研究均证实了RIPC在急性心肌梗死小鼠中可减轻心肌缺血再灌注损伤，改善心肌梗死面积，并减少微循环功能障碍的发生[40, 41]。一项在猪模型上的研究发现，STEMI猪行急诊 PCI手术之前或者之后立即应用RIPC，可以降低心肌损伤标记物及心肌梗死范围，并减低术后的靶血管的心肌缺血及减少PCI术后CMD的发生[39]。目前已有大量的临床研究证实了RIPC在心血管疾病中的益处[42, 43]。 RIPC在STEMI患者及冠状动脉搭桥手术患者的围术期中应用可以明显保护心肌。第一时间接触病人在急救车上使用RIPC明显起到减少心肌细胞的损伤和死亡[44]。一个纳入了11项临床研究共计1220例STEMI患者的荟萃分析显示，RIPC可以增加心肌挽救指数，减少心肌梗死面积[45]。在接受冠状动脉搭桥手术的患者中，RIPC明显降低心肌损伤标记物，减少心肌损伤。一个纳入了30项临床研究共计7036例接受冠状动脉搭桥手术患者的荟萃分析表明，RIPC能够显著降低术后肌钙蛋白浓度[46]，从而挽救心肌。 随着冠脉介入无植入的广泛开展，如何保证患者术中安全及获得最 佳疗效的需求越来越倍受关注。RIPC通过扩张非堵塞血管的侧枝循环及缺血区心肌对缺血的耐受性，明显增加患者对药物球囊扩张的耐受时间，增加药物在病变局部的浓度，以获得更大的管腔面积及更佳的临床效果；明显减少术中因缺血诱导的心绞痛症状、低血压及心律失常等并发症[47]。 不管是心外膜血管急性闭塞还是药物球囊在扩张时阻断血流，RIPC释放的因子通过开放冠脉微血管的通道，从靶血管外的其他血管的血流通过开放的微血管流向缺血区的心肌，达到了改善心肌缺血的目的。建议AMI患者就诊时早期应用RIPC和药物球囊治疗中应用RIPC，使用缺血预适应治疗仪或血压仪袖带手动进行远端缺血预适应治疗。 综上所述，CMD是一个重要又容易被忽略的临床问题，不同类型CMD患者的临床表现、严重程度和对治疗的策略各不相同。了解临床常见类型CMD的特点可以有助于临床医师减少误诊和漏诊及进行针对性治疗；重视微循环可以规避和避免医源性CMD的发生。相信随着临床医师对CMD的更深入的了解以及医学技术的发展，未来对于CMD的评估会更更精准可靠，更全面地对此类患者进行诊断、治疗和预后评估。 参考文献：略
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