袁瑛教授专访｜结直肠癌系统治疗年度盘点：免疫治疗方兴未艾，联合治疗谱写未来篇章

导语

近年来，随着分子靶向药物与免疫药物的出现，结直肠癌（CRC）领域迎来了新的时代。为进一步改善CRC患者预后和提高生存质量，学界不断探索更多新的治疗药物及治疗模式，2021年相继公布了多项CRC系统治疗的相关研究结果。为此，本报特别专访浙江大学医学院附属第二医院袁瑛教授，介绍CRC系统治疗现状，回溯2021研究进展，展望未来探索方向。

专家简介

袁瑛  教授

浙医二院肿瘤内科主任

肿瘤学博士 主任医师 博士生导师

教育部恶性肿瘤预警与干预重点实验室副主任

《实用肿瘤杂志》常务副主编兼编辑部主任

中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会常委

中国抗癌协会大肠癌专业委员会常委、遗传学组组长

中国抗癌协会家族遗传性肿瘤专委会常委

中国抗癌协会肿瘤靶向治疗专业委员会常委

中国临床肿瘤协会（CSCO）理事

CSCO结直肠癌专家委员会副主任委员

CSCO胃癌专家委员会常委

CSCO胰腺癌专家委员会委员

中国医师协会结直肠肿瘤遗传专委会主任委员

浙江省医学会肿瘤分会副主任委员

浙江省医学会精准医学分会副主任委员

浙江省抗癌协会肿瘤转移专业委员会主任委员

浙江省抗癌协会肿瘤内科专业委员会副主任委员

袁瑛教授专访

Q1：首先请您介绍目前结直肠癌的系统治疗现状。

袁瑛教授：目前结直肠癌的系统治疗药物主要包括化疗药物、靶向药物和免疫检查点抑制剂这三大类。其中化疗仍为基石，氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康这三大化疗药物在结直肠癌的治疗中占有重要的地位。RAS野生型患者主要推荐化疗联合抗EGFR单抗治疗，RAS突变型患者则主要推荐化疗联合抗血管生成药物。此外，针对微卫星高度不稳定（MSI-H）或错配修复蛋白缺失（dMMR）人群，免疫治疗取得了非常好的疗效；BRAF抑制剂联合抗EGFR单抗为BRAF突变患者带来希望；抗HER2双靶治疗可显著改善HER2扩增患者的预后。

Q2：请您简要介绍2021年结直肠癌领域的研究进展。

袁瑛教授：首先，2021年CRC领域最闪亮的研究莫过于KEYNOTE-177研究，它证实了帕博利珠单抗一线治疗MSI-H/dMMR的转移性CRC患者，可较研究者选择的化疗或靶向治疗显著延长中位无进展生存期（mPFS），中位总生存期（mOS）也显示出获益趋势。目前，帕博利珠单抗已获批相关适应症，2021版全国临床肿瘤学会（CSCO）指南也I级推荐MSI-H/dMMR患者接受帕博利珠单抗治疗。

然而，在结直肠癌中，MSI-H/dMMR人群占比较少，不足10%；人群基数更大的微卫星稳定（MSS）患者是否能从免疫治疗获益，是学界更关心的问题。为突破MSS CRC免疫单药治疗不敏感的瓶颈，研究者开始探索免疫治疗与传统的化疗或靶向联合是否能提高疗效。2021年多项研究报告了相关结果，显示出免疫联合治疗晚期MSS CRC患者的潜力。

如2021年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上公布的Atezo TRIBE研究结果显示，相较FOLFOXIRI 贝伐珠单抗治疗组，FOLFOXIRI 贝伐珠单抗 阿替利珠单抗一线治疗不可切除mCRC实现了PFS获益，联合免疫治疗组患者mPFS超12个月。李进教授则报告PD-1抑制剂联合呋喹替尼后线治疗MSS CRC患者的客观缓解率（ORR）达22.7%。我们中心也对RAS突变、MSS型晚期CRC患者进行了一项单臂、Ⅱ期的探索性研究（NCT04194359），分析了在CAPEOX 贝伐珠单抗的基础上联合免疫治疗是否能一线改善患者预后，那么该研究已经初步取得了非常好的结果，在2021年CSCO学术年会上进行了口头报告。目前我们正在进一步开展Ⅲ期临床研究，希望能为免疫一线治疗MSS型患者提供更充足的依据。

在靶向治疗方面，2021年也有一些收获，其中最大的亮点为关于KRAS^G12C抑制剂MRTX849的一项研究。KRAS突变在肠癌中发现已久，且与较差的疾病预后有关。KRAS一度被认为是“不可成药靶点”，可喜的是，约一两年前KRAS^G12C抑制剂AMG510在非小细胞肺癌（NSCLC）和肠癌中显示出一定疗效，打破了“不可成药”的魔咒。2021年报道的MRTX849无论单药还是与抗EGFR单抗联合，对KRAS^G12C突变患者都取得了非常好的疗效，在后线治疗中单药组和联合抗EGFR单抗组的ORR分别为22%和43%。非常遗憾的是，KRAS^G12C突变仅约占总突变的3%~5%，如果未来能够研发靶向KRAS^G12D的药物，那受益人群将会大大增加。

Q3：结直肠癌的免疫治疗方面，进口PD-1抑制剂成绩斐然，国产PD-1抑制剂也迎头赶上。如复宏汉霖原研的PD-1抑制剂斯鲁利单抗，其注册临床研究在2021年CSCO学术年会上公布了其数据结果，请您解读其疗效和安全性数据。

袁瑛教授：进口的PD-1/L1抑制剂开启了结直肠癌的免疫治疗，但随着医疗市场规模的不断扩大，大量国产PD-1/PD-L1抑制剂被研发，经临床研究证实疗效和安全性后，陆续获批或即将获批相关适应症。

复宏汉霖原研的PD-1抑制剂斯鲁利单抗为其中的优秀代表之一，其在2021年CSCO学术年会上公布的单臂、多中心Ⅱ期临床研究数据就非常出色。研究纳入了108例经治不可切除或转移性MSI-H实体瘤（包括结直肠癌、胃癌、子宫内膜癌、乳腺癌等）患者。主要疗效分析人群的结果显示，独立影像学评估（IRRC）的ORR达38.2%，12个月总生存率为81.2%；53例经两药或三药治疗失败后，再无标准治疗方案的晚期CRC患者，ORR达37.7%。这显示出斯鲁利单抗对MSI-H人群有非常好的抗肿瘤活性，相对其它PD-1抑制剂的ORR或12个月总生存率数据，可以说斯鲁利单抗毫不逊色，甚至有些超越。当然，这样的非头对头对比，并不公平。

从安全性上看，斯鲁利单抗治疗患者耐受性良好。52.8%（57/108）患者发生≥3级的不良事件，但主要是贫血、肝功能损伤等，属于临床医生可以妥善处理的事件。

Q4：新近，多个PD-1抑制剂接连获批上市或即将上市，这为我国结直肠癌患者的临床实践带来了怎样的改变？

袁瑛教授：PD-1抑制剂新药的上市为患者和医生带来更多的选择机会，那么，在临床可用药物越来越多之后，我们在临床实践中该如何为患者推荐？其一，回归循证医学证据。比如，当为肠癌患者推荐免疫治疗药物时，我们应该选择在肠癌领域数据更充实、安全性更好的PD-1/PD-L1抑制剂进行推荐。其二，不同免疫药物的使用方式、价格等均有差异，选择时也应作为考虑因素。

与进口药物相比，国产药物在价格上的优势是非常大的。此外，我个人感觉斯鲁利单抗等国产PD-1抑制剂的安全性好像比进口药物更优，患者耐受性更好。早前在参与进口药物的临床试验时，患者遇到的问题相对较多。当然，现在我们对免疫相关不良反应的处理能力已有所提高，这也可能是我们觉得安全性越来越好的原因之一。总的来说，国产PD-1/PD-L1抑制剂的相继上市提高了免疫治疗的可及性，缓解了患者的经济压力，为更多肿瘤患者带来了希望。

Q5：您认为未来在结直肠癌领域，免疫治疗的探索方向有哪些？

袁瑛教授：免疫治疗在NSCLC、黑色素瘤、泌尿系统肿瘤等实体瘤中，都取得了巨大进展，使原来化疗不敏感、无药可治的患者，达到相对治愈。然而免疫治疗在CRC中发展并不算迅速，将来免疫治疗要进一步在CRC中有所突破，我认为还是需要分人群，从两大方面着手。

首先，免疫治疗在MSI-H型晚期CRC中的疗效已经获得了肯定，未来的探索方向为如何进一步提高疗效和扩大获益人群。Checkmate 142队列研究已经显示在晚期CRC的一线治疗中“双免”优于“单免”，但该研究仅入组了十几例患者；免疫联合化疗、免疫联合靶向、双免等策略是否能提高疗效，还需要Ⅲ期临床研究进一步证实，如正在开展的Checkmate 8HW研究和COMMIT研究，期待这些研究能够给到我们答案。

同时，免疫治疗前移至MSI-H CRC的新辅助/辅助治疗中是非常有前景且相对迫切的。年轻MSI-H低位直肠癌患者，或许可以通过术前免疫治疗使其保留肛门，保障生活质量；MSI-H CRC患者接受根治性手术治疗后，或许可以通过术后免疫辅助治疗获得长期无病生存。目前，这方面也有大量研究在开展，我们中心和中山大学肿瘤医院丁培荣教授也正在商量合作开展MSI-H RCR患者根治术后，传统两药化疗与PD-1抑制剂辅助治疗的头对头对比Ⅲ期临床研究，希望为这部分化疗不敏感患者，提供更好的手段来改善术后生存情况。

目前免疫治疗在MSS CRC中的疗效尚未达“及格线”，研究者们仍需继续摸索如何取得疗效。其一，探索免疫 化疗、免疫 靶向、免疫 抗血管、免疫 免疫等联合治疗的疗效。其二，在MSS基础上，再去寻找一些分子标志物，如TMB、PD-L1表达、BRAC基因等，从而进一步筛选可能从免疫治疗获益的患者。