GPCR（Gprotein-coupled receptor, G 蛋白偶联受体）是人体内最大的细胞膜表面受体家族，也是药物开发领域最为热门的靶点之一。不过，GPCR 药物开发也面临着构象复杂、不同之 GPCR 间同源性高等难点，行业内一直在探索释放 GPCR 更多的潜力。近日，美国 GPCR 药物开发初创公司 Septerna Inc 宣布完成 1 亿美元 A 轮融资并正式走出隐匿模式。本轮融资由美国生命科学知名风投 Third Rock Ventures（以下简称 “三石”）领投，Samsara BioCapital、BVF Partners 以及 Casdin Capital 参投。通稿指出，本轮所筹资金将会用于推进其新兴的新型 GPCR 靶向药物项目管线以及扩宽治疗范围，同时搭建其专有技术平台 Native ComplexTM 以及寻找更多 GPCR 的新机制。官网显示，Septerna 成立于 2020 年，由 2012 年诺贝尔化学奖得主 Robert Lefkowitz 博士联合创办，这是一家发现和推进新型 GPCR 小分子药物的生物技术公司。该公司宣称 Native ComplexTM 技术涵盖了 GPCR 的天然结构、功能和动力学的专有知识，能够释放 GPCR 的全部潜力。“Septerna 真正创新的方法能够破解之前一些 GPCR 靶点无法成药的难题，有望开启药物发现的新时代，同时也让当前的药物发现技术应用于多种 GPCR 靶点。”Septerna 联合创始人 Robert Lefkowitz 说。“Septerna 正在为患者构建 GPCR 靶向药物的新未来，推动 GPCR 药物发现进入新时代。我们的科学团队从头开始构建了一个工业化平台 Native ComplexTM，能够以一种革命性的新方式调控 GPCR。内部强大研发的动力也将推动 Septerna 小分子药物发现项目的开发工作。”Septerna 的联合创始人兼 CEO、三石的风险合伙人 Jeffrey Finer 博士说。三石孵化，汇集 GPCR 顶级专家团队Septerna 成立的基础来源于 Robert Lefkowitz 实验室在 GPCR 上的长期研究和探索。GPCR 是在细胞膜上表达的一类 7 次跨膜蛋白，这是人体内最大的细胞膜表面受体家族，目前已经发现了超 800 个 GPCR 靶点。据统计，全球 80% 的 GPCR 药物仅针对 6 个 GPCR 家族，且大于 85% 的 GPCR 潜在治疗靶点尚不可成药，GPCR 作为药物靶点的潜力尚待开发。长久以来，Robert Lefkowitz 实验室一直在尝试挖掘 GPCR 更多的潜力，寻找稳定 GPCR 的新方法，阐明更多的 GPCR 结构。Robert Lefkowitz 现在是杜克大学 James B. Duke 医学教授和生物化学教授。他是 GPCR 领域的先驱人物，拥有近 50 年靶点研发经验，在 1986 年 Robert Lefkowitz 团队改变了当时对 GPCR 的理解，并确定了 β 肾上腺素受体和视紫红质是 GPCR 家族的第一个成员。2012 年，凭借在 G 蛋白偶联受体上的突破性发现获得了诺贝尔化学奖。他认为，传统纠正突变的方式并非稳定 GPCR 的良策。据此，团队提出一种从天然细胞膜上提取 GPCR，然后在放回脂质环境之前进行纯化的策略，通过这种方式产生的复合物为解析该受体天然结构提供了新方法。同时，他们也在寻找新的方法破解曾经被视为不可成药的 GPCR 靶点，并在该领域寻找更多的机会。2008 年，基于其在 GPCR 的研究，他联合创办了临床阶段生物制药公司 Trevena，专注于 GPCR 偏向配体的发现和开发。2019 年前后，团队在 GPCR 变构位点上取得了多项研究进展，发表多项研究成果，实验室的几位博士后学生提出创办公司的想法。2019 年中，Jeffrey Finer 团队开始与 Robert Lefkowitz 团队接触，了解到该团队正计划成立公司承接相关技术落地。三石看中了 Robert Lefkowitz 在 GPCR 领域的声誉以及在他实验室技术平台 Native Complex 的潜力和价值；而 Robert Lefkowitz 曾经是医生，他希望为患者带来更好药物。双方一拍即合，并于 2020 年 3 月正式落地公司 Septerna，推进实验室技术的转化。Robert Lefkowitz 向外媒透露，关键是其数十年研究 GPCR 中积累的经验。Septerna 由三石孵化而来，该机构是一家成立 15 年的生命科学知名风投，截止目前，其已经孵化投资了超 61 家公司，在业内有 “生物公司的专业缔造者” 之称。Jeffrey Finer 现在是 Septerna 的联合创始人兼临时首席执行官，拥有斯坦福大学医学院生物化学和医学博士学位，有 35 年的研究、临床和商业化经验。他还是三石的风险合伙人，参与创建和推出了多家生物技术公司，包括新型基因疗法新锐 Maze Therapeutics。图 | 左为 Robert Lefkowitz，右为 Jeff Finer（来源：Septerna 官网）“将最高效靶点开发目标、真正具有革命性的新技术以及顶尖的科学家和经验丰富的'药物猎手’汇聚在一起，很适合公司在研管线的开发。”Jeff Finer 说。Jeff Finer 多次强调了团队中拥有 GPCR 科学家和 “药物猎人” 的重要性，尤其是跟随 Robert Lefkowitz 研究 GPCR 技术和纯化工作的学生。据悉，该公司现有 23 名员工，其中包括世界级科学顾问和药物开发团队以及来自 Robert Lefkowitz 实验室的多名前博士后学生。另一位联合创始人 Arthur Christopoulos 是莫纳什大学分析药理学教授和药学院院长，其研究侧重于 GPCR 药物作用的新范式，尤其是变构调节和偏向激动，并整合了计算和数学建模、结构和化学生物学以及疾病临床前模型；Alan Ezekowitz 博士任 Septerna 的临时首席医疗官，三石的风险合伙人，拥有 15 年药物开发经验，还曾联合创办 Abide Therapeutics、Natimmune 公司；Jeff Finer 还向外媒透露，Septerna 计划在今年将员工人数增加一倍，并建立其业务运营团队。已开发 5 条在研管线，预计明年确定临床候选管线针对 GPCR 难以从膜表面分离这些问题， Septerna 宣称已经开发出一种通过模仿 GPCR 周围天然环境来解决这些问题的方法。该策略即 Native Complex™技术平台，由 Robert Lefkowitz 实验室开发而来。这也是 Septerna 开发有 GPCR 药物管线的基础。Native Complex™首次完整地集成了细胞外 GPCR、功能以及动力学专有知识。该平台依赖于一个构建 “纯化” GPCR 的过程，这些 GPCR 可以在细胞外进行重组和研究，在纯化过程中分离和纯化的蛋白质形状不会发生变化。具体而言，可以从实验室培养的细胞中表达和纯化受体，然后纯化的受体在合成膜中重构，纯化的 G 蛋白和配体结合形成功能性的 Native Complex（原生复合物），实现规模化生产原生复合物。据介绍，Native Complexes™平台可以系统性生产各种不同的 GPCR。根据 Septerna 官方的资料，Native Complex™的一大特色还在于整合了现代药物发现技术，能够在巨大的化学空间筛选并快速选出 GPCR 配体结构。据悉，这是首次真正实现基于结构的药物设计。Native Complex™由模块化组件构成，不同的转换蛋白与配体结合后可以使受体变成不同的形状。因此，在工业化生产中，可以使用 Native Complex™模块化特性重构功能性 GPCR 信号复合物（signaling complexes），通过定制这种复合物判断特定的受体特征。Septerna 方面称，蛋白复合物能够极大地扩展 GPCR 的药物开发前景，并开启 GPCR 靶向药物的新时代。“Septerna 希望通过与变构位点或蛋白质表面上最活跃的正构位点以外的位置结合来进一步释放 GPCR 的潜力。”Robert Lefkowitz 进一步解释 Septerna 开发 GPCR 药物的方式。Septerna 已开始尝试上述 GPCR 研发策略，据披露，该公司已经针对内分泌疾病、中枢神经系统疾病、炎症性疾病和代谢疾病等开发了 5 条在研小分子药物管线，其中内分泌为重点推进项目。Jeff Finer 坦言，进入临床试验还需要做很多工作，不过他透露预计 2023 年可能初步选定临床候选管线。Jeff Finer 认为，当务之急是验证 Septerna 的技术并取得一些关键的开发里程碑进展。能够开启 GPCR 药物开发下一个 “黄金时代”？“1990 年代和 2000 年代初期，GPCR 药物发现非常突出。但我认为我们面前有一个巨大的机会，基于 Robert Lefkowitz 多年的技术积累，Septerna 有机会真正引领下一波浪潮。” Jeff Finer 说。他把未来的工作描述为 GPCR 药物发现的 “第二个黄金时代” ，他希望 Septerna 开启 G 蛋白偶联受体药物发现的第二个黄金时代。Septerna 能否开启真正意义上的 GPCR 药物开发下一个 “黄金时代”？根据 Jeff Finer 的描述，在这一波新浪潮中，Septerna 将从四个关键方面发力：寻找具有一定难度且已经验证过的 GPCR 靶点，开发 GPCR 靶点的小分子药物，开发新的 GPCR 作用机制，开发变构调节剂。“Septerna 能否开启 GPCR 的下一个'黄金时代’，需要从技术平台、靶点、管线等多个维度来评估。技术平台是该公司选择靶点和开发内部管线的核心动力，也是后面两个要素实现的必要条件。技术平台的新机制是否可以破解此前 GPCR 面临的膜蛋白难以提纯、结构变化快速等难题，这是评估技术的关键所在。至于所选靶点和管线潜力，现在无法下定论，需要更多的临床数据佐证和支持。” 一位从事 GPCR 药物开发的业内人士告诉生辉。“从该公司所选靶点的策略以及开发小分子药物这两个方面，还看不到有什么过人之处。而通过变构位点开发 GPCR 靶点的方式也很常见，现在业内很多公司几乎都在用变构位点开发 GPCR 新药，这可能并不是核心。我认为一个核心关键可能在于开发新的 GPCR 作用机制，挖掘出此前不可成药靶点，这在一定程度上解决了此前无法解决的难题。” 他继续补充。Jeff Finer 此前也对外媒表示，破解药物开发人员以前无法接触到 GPCR 靶点以及新机制，可能是 GPCR 靶向药物开发的潜在第二个 “黄金时代。某 GPCR 药物研发负责人指出，Native Complex™技术平台整合了结构生物学以及计算筛选等多学科知识，这种生态对其开发新一代 GPCR 会有一定的帮助。“目前，AI、计算模拟、以及冷冻电镜等实验技术在 GPCR 及配体的相关研究中都已经有不少进展。AI 结合计算模拟和实验有机会实现以更高效率解析蛋白结构，进行包括小分子、多肽、抗体等不同种类的高效的分子设计。” 晶泰科技联合创始人赖力鹏此前告诉生辉。- https:///a-new-third-rock-startup-seeks-a-second-golden-age-of-gpcr-drug-discovery-based-on-nobel-laureates-work/
- https:///press-releases/septerna-launches-with-100-million-series-a-financing-to-expand-the-frontier-of-gpcr-targeted-medicines-using-the-native-complex-platform/
- https://medicine./faculty/robert-j-lefkowitz-md
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