地芬尼多：毒理药理知多少

盐酸地芬尼多是常用的抗眩晕类非处方药，可在药店自行购买。在国内，盐酸地芬尼应用广泛，常用于治疗迷路炎、前庭神经元炎和梅尼埃病。

 近几年口服盐酸地芬尼多过量致死的报道逐渐增多，多见于小儿误服或成人企图自杀而过量服药。医院急诊院前也屡屡接诊此类患者，故需加强对该药物的认识及其中毒的救治培训。

外文名  Difenidol

中文别名  1,1-二苯基-4-(1-哌啶基)-1-丁醇；二苯哌丁醇；α,α-二苯基-1-哌啶丁醇；盐酸地芬尼多；戴芬逸多盐酸盐；戴芬逸多；二苯哌丁醇；眩晕停

CAS号：972-02-1

【物化性质】

        本品为针状结晶，易溶于甲醇，溶于水、三氯甲烷。不溶于乙醚、苯、石油醚。

密度：1.066 g/cm3；熔点：105ºC；沸点：473.3ºC at 760 mmHg；闪点：233.5ºC

【药理毒理】

    地芬尼多为强效抗晕止吐药，能扩张已痉挛的血管，增加椎基底动脉血流量，调节前庭神经系统，阻断前庭神经末梢传出的前庭眩晕性冲动，抑制呕吐中枢和（或）延脑催吐化学感受区，从而发挥抗眩晕及镇吐的作用，也能改判眼球震颤。临床实践证明，地芬尼多对各种原因引起的眩晕和呕吐疗效较好。地芬尼多抑制阿扑吗啡所致呕吐作用比氯丙嗪强，抑制由冷热刺激而引起的眼球震颤作用比茶苯海明强3倍，且无嗜睡作用，亦无抗组胺作用。此外，地芬尼多尚有轻微周围性抗M胆碱作用，大剂量可使血压下降，但无明显镇静催眠或过度兴奋等不良反应。临床实践证明，对各种原因引起的眩晕及呕吐有效，特别是对内耳前庭和迷路引起的眩晕和呕吐疗效较好。

【体内过程】

    口服给药后1h、直肠给药后2h、肌内注射后0.5h，血药浓度可达峰值。生物利用度可达91.5%，在体内分布广泛，其浓度由高到低依次为心、肝、脾、肺、肾、脑及肌肉。主要代谢产物为无活性的N-（4，4-联苯基-4-羟丁基）-O-氨基戊酸。约90%以上经肾脏排泄，是否经乳汁排泄尚不清楚。消除t1/2为4 h  。

【适应症】

       1.用于各种原因引起的眩晕症，如椎基底动脉供血不足、梅尼埃病、自主神经功能紊乱、高血压、低血压、晕车晕船、脑干损伤、外伤或药物中毒等引起的眩晕与呕吐。

2.用于恶心、呕吐，尤其适用于因外科手术、传染病、全身麻醉、放疗和化疗等抗癌疗法所引起的此类症状。但据国外资料报道，地芬尼多虽可治疗各种原因引起的恶心、呕吐，也可治疗前庭功能障碍引起的眩晕，但由于地芬尼多对中枢神经系统有明显的毒性，且目前尚无研究表明地芬尼多的疗效明显优于同类药物，因此地芬尼多不作为常规治疗用药。对晕动病有预防和治疗作用 。

【用法用量】

1.口服：每次25～50mg，每天3次。儿童（6个月以上）每次0.9mg/kg，每天3次。

2.肌内注射：每次20～40mg，每天4次。

3.静脉注射：每次20mg，必要时每小时重复1次。

4.直肠给药：每次50mg，每4～6小时1次 。 

【中毒症状】

盐酸地芬尼多中毒主要表现的症状是口干、心慌、心悸、头晕、头痛、烦躁不安、嗜睡、昏睡、昏迷，还有病人会有幻觉、视物不清、精神障碍，出现类似精神病的症状。目前没有针对盐酸地芬尼多的特效解毒药物。

【毒性数据】

治疗浓度（µg/mL血）：<0.35；中毒浓度（µg/mL血）：0.5。

大鼠口经LD50：515 mg/kg；小鼠口经LD50：400 mg/kg。

【典型案例】

案例一、 死者李某,女,22岁,某大学三年级学生.因恋爱受挫,于2004年9月16日晚20时许吞服地芬尼多(眩晕停)240片(现场发现地芬尼多片空包装10板,每板24片).20时20分被送人医院,当时呼之不应,表情呈惊恐状,全身频繁发生阵发性抽搐,查体:Bp100/65mmHg,R20次/min,P120次/min.患者中度昏迷,双侧瞳孔均散大,约4mm,对光反应迟钝,心音低钝.经吸氧,建立静脉通道,缓慢推注安定10mg,清水洗胃等措施,仍频繁抽搐,之后患者心跳,呼吸停止,颜面青紫,双侧瞳孔散大,光反应消失,注射强心剂,呼吸兴奋剂,胸外心脏按摩等措施抢救,抢救无效于当晚21时20分死亡。

毒物分析：应用GC/MS法对中毒死亡患者血液中地芬尼多快速定性及定量,其中血中地芬尼多浓度为13.28 mg·L-1,保留时间为13.417 min,质谱图中可见地芬尼多的特征离子是m/z127,m/z98,m/z77.此外还发现地芬尼多体内代谢物二苯甲酮和二苯甲醇,为地芬尼多的相关研究提供有用信息。

病例二：患者, 女, 32岁。平素健康, 以“发现意识模糊30分钟”为代主诉于2019年4月29日由我院120出诊。现场见患者躺于地面，意识模糊，伴双上肢屈曲抽搐，并在现场见盐酸地芬尼空药盒及遗书等物。查体：意识模糊，心率:86次/分，血压：131/93mmHg，呼吸15次/分，双侧瞳孔等大等圆，直径约4.0mm，光反射迟钝。心肺听诊无异常。双上肢肌张力增高，可见双上肢屈曲抽搐。双下肢肌张力减低。送至我院急诊查血常规、电解质正常, 肝肾功能正常。结合查体及现场情况考虑“地芬尼多中毒”，推测服药量约20余片（即500mg-750mg）。治疗给予心电监护、建立静脉通路，并立即洗胃，并给予输注抑酸、营养支持药物。次日患者意识转清，好转离院。

病例三：患者, 女,23岁。既往抑郁症病史。以“发现意识不清30分钟”为代主诉于2019年9月3日入院120出诊。现场见患者呈谵妄状态，在地面上无意识翻滚，无呕吐，无抽搐，其携带手提袋内见盐酸地芬尼多空药盒，地面上可见散落少量疑似地芬尼多白色药片。

毒物分析：将采集到的血液和组织进行毒物分析，利用气相色谱法和气相色谱-质谱法进行定性定量，检出死者血液、尿液、胃内容物和肝组织中检出盐酸地芬尼多，浓度分别为13.3µg/mL、3.6µg/mL、725.235µg/g、235µg/g。

病例四：患者，男，23岁，2003年12月03日16时左右服盐酸地芬尼多片约20片，约6小时后被朋友发现意识不清伴抽搐后，急呼120送医院就诊。人腕体温38.5℃，心率122次/分，血压122/88mmHg，呼吸频率14次/分，昏迷，双侧曈孔散大，约5mm，对光反射消失，频发四肢强直性阵李样抽动，持续2分钟，间歇1一2分钟。血常规、电解质正常, 肝肾功能正常，盐酸地芬尼多血药浓度为16.54µg/mL。诊断为药物中毒 （盐酸地芬尼多等药物)合并多器官功能障碍综合征。治疗上给予物理降温、呼吸机辅助呼吸、雾化吸入、抗感染、补液促排、维持水电解质平衡等治疗，患者症状未见明盈好转。12月10日患者父亲放弃治疗，出院。

案例五、通过总结9例因过量服用盐酸地芬尼多中毒患者的临床特征及诊疗结果,分析血药浓度检测在因过量服用盐酸地芬尼多急性中毒患者诊治过程中的价值。回顾性分析了2019年6月—2020年5月因过量服用盐酸地芬尼多急性中毒就诊于北京某医院急诊科的9例患者的临床表现、血药浓度、治疗经过及预后。结果 9例盐酸地芬尼多急性中毒患者中女7例,男2例;平均年龄(20.7±1.9)岁;平均服药剂量(2 700±1 478)mg;中位服药至就诊间隔时间为3.5(6.5)h;血药浓度为3.15(26.27)mg/L。2例盐酸地芬尼多最高血药浓度≥35 mg/L的患者出现昏迷[格拉斯哥昏迷量表(GCS)评分为3分]、抽搐、呼吸衰竭、持续性低血压及心脏骤停的严重中毒表现,其中1例死亡。4例最高血药浓度≤2.5mg/L的患者中毒表现相对较轻,主要为头晕、恶心呕吐、肢体乏力、肢体震颤等症状。首次血液灌流治疗前后动态监测盐酸地芬尼多血药浓度下降(47.51±22.16)%。出院时8例存活,存活率为88.9%,平均住院天数为(4.7±3.3)d。结论在盐酸地芬尼多中毒患者的诊治中,服药剂量与最高血药浓度的关系不明确,监测血药浓度可能有利于对疾病严重程度及预后的评估。当患者出现昏迷、持续性低血压和呼吸衰竭时要警惕心脏骤停的风险,血液灌流可有效降低盐酸地芬尼多血药浓度。