【原】肿瘤治疗抗体衍生药物研究进展大盘点

小药说药 2022-02-23

展开全文

前言

在过去的30年里，治疗性抗体已经彻底改变了癌症靶向治疗的领域。迄今为止，美国食品和药物管理局（FDA）已批准超过100种单克隆抗体用于治疗不同的人类疾病，包括癌症、自身免疫性疾病和慢性炎症性疾病等。此外，单克隆抗体的其他衍生形式，例如抗体片段、双特异性抗体、抗体偶联药物和抗体融合蛋白也已成功的应用于临床，相继成为多种癌症的替代治疗药物。现在，我们就来一起盘点一下这些治疗领域中目前已有的研究进展。

抗体偶联药物（ADC）

ADCs在过去10年中取得了长足的进展，ADC是一种通过一个合理构建的连接子将细胞毒性小分子药物偶联到单克隆抗体上的复合物，可以向肿瘤内选择性地输送有效的细胞毒性药物。2009年gemtuzumab ozogamicin（Mylotarg) 是FDA批准的第一个ADC药物。目前，FDA已经批准上市了13个ADC药物。

2009年，卡利霉素、金盏花素和美登素类药物是用于ADC开发的主要细胞毒素。十年来，这些分子仍然被用作有效载荷进行优化，以获得更好的稳定性和亲水性。新的细胞毒性物质也被开发出来，如PBDs、杜卡霉素和喜树碱衍生物等。

抗体工程在10年间也已经取得了相当大的进展，允许更多的位点特异性偶联，提高了ADC的均一性和稳定性。新的第二代和第三代ADC已经进入临床，以期获得更好的治疗效果和安全性。几十种基于半胱氨酸残基、非天然氨基酸或分子工程模式的生物偶联技术也已经在临床前研究获得了验证。此外，更多的肿瘤特异性抗原靶点和肿瘤内细胞毒性药物的释放机制使ADC获得了爆炸式的发展，ADC药物进入了黄金时代。下面3个表格按照“小分子、生物大分子和放射性同位素”的分类总结了截至2021年2月处于临床开发后期中的ADC。

双特异性抗体

由于能够同时针对肿瘤细胞或肿瘤微环境（TME）中的两个表位，双特异性抗体（bsAbs）逐渐被成为下一代治疗性抗体的一个重要和富有前景的组成部分。从1997年到2020年，全球共有272项关于bsAbs研究的临床试验。这些临床试验主要集中在I期和I/II期，II期和III期试验仍然很少。

BsAbs的作用机制包括不同类型。目前国际上bsAb研究的机制主要基于T细胞导向疗法，集中在基于CD3的bsAb（n=63）；而中国发起或参与的主要是基于双重免疫检查点阻断，更关注靶向PD-1（n=9）/PD-L1（n=7）轴的双抗。

下表囊括了国外截止2020年12月30日以及中国截止2021年8月24日之前，所以处于临床研发阶段的双特异性抗体，标注了名称、开发公司、靶点以及主要的临床试验和适应症。

纵览bsAb全球的研发趋势，可以发现在研究的作用机制、靶点和癌症类型等多方面，国内和国外有很大的不同。为了缩小与其他国家的差距，中国在构建药物生态系统和创新药物研发方面做出了巨大努力。通过学术界和工业界的结合，中国更先进的科学发现和技术革命正在转化为抗肿瘤药物创新。

此外，自2017年以来，中国国家医药产品管理局（NMPA）实施了一系列监管改革，以支持鼓励新药创新的环境，优化了药品审批管理流程，加快了中国进口药品的审批速度。在国家政策的指导下，越来越多的国内制药公司已从关注仿制药转向“first in class”的新型抗肿瘤候选药物。

目前，中国在新药研发和抗肿瘤bsAbs研究方面仍有很长的路要走。中国应该重新审视bsAbs靶点的当前分布，探索更丰富的肿瘤类型，并以开放的态度引进更多的新技术和新产品。这样，会有更多更有希望的bsAbs药物问世，最终为癌症患者带来新的希望。

抗体融合蛋白

细胞因子，如IL-2、IFN-γ、G-CSF、TNF-α和趋化因子（如CXCL3），是由免疫细胞或非免疫细胞产生的小蛋白质，在提高生物药物疗效方面发挥着重要作用。随着癌症研究的巨大进展，治疗性抗体在治疗癌症方面取得的显著成功引发了人们对开发单独或联合使用的新型免疫疗法的兴趣。细胞因子与抗体或抗体片段的融合可能导致更具针对性的TAA，这可能会提高细胞因子的疗效、药代动力学和局部浓度，并防止全身毒性。

下表中列出了具有代表性的抗体-细胞因子融合蛋白。

小分子抗体药物

Fab是一种单价片段，由一条轻链和一条重链组成，通过二硫键连接。Fab比全尺寸IgG小得多，因此在实体瘤中显示出更大的穿透性。例如，在治疗湿性黄斑变性患者方面，VEGF-a特异性Fab片段Lucentis比相应的全长单抗Avastin更有效。此外，缺乏Fc区域，可以在更经济的表达系统（例如酵母）中生产，并在体内预防Fc相关的不良反应。FDA已批准certolizumab-pegol（Cimzia®），一种聚乙二醇化和人源化的抗TNF-α Fab，用于治疗克罗恩病和类风湿性关节炎。

F（ab'）2，是一种分子量为110kDa的二价片段，由两个通过铰链区连接在一起的Fab片段组成。由于尺寸较小，它们比单克隆抗体具有更好的渗透性。NMPA批准了Metuximab-I131，一种放射性碘[131I]标记的抗CD147 F（ab'）2单抗，用于治疗肝癌。目目前，FDA没有批准癌症治疗的F（ab'）2药物。

单链抗体由重链（VH）和轻链（VL）的可变区域组成，它们通过柔性肽接头连接在一起。单链抗体可在大肠杆菌中表达，在肿瘤中显示出良好的渗透性。目前，在癌症治疗的临床试验中，正在开发几种单价单链抗体融合蛋白，包括L19-IL-2、rM28、D2C7-IT（I期）和Vicinium（III期）。

纳米抗体是在自然界中存在的一些奇特的小分子抗体，它们分子量比较小，可变区即是获得具有抗原结合能力的结构域。FDA和EMA批准的第一种VHH药物caplacizumab（Ablynx Inc），是一种用于治疗成人获得性血栓性血小板减少性紫癜的人源化抗VWF VHH。

临床上正在研究各种VHH，以评估其用于不同目的的效果，包括癌症治疗。例如，目前正在评估抗EGFR VHH、抗HER2 VHH、抗VEGFR2 VHH、抗c-Met VHH、和抗CXCR7 VHH。两个VHH正在进行癌症治疗的I期临床试验，Ablynx的抗CXCR4 VHH（ALX-0651）和诺华的新型激动性四价抗DR5 VHH（TAS266）。

下表中列出了处于临床阶段的具有代表性的小分子抗体药物。