【原】【文献快递】Icon型伽玛刀锥形束CT无框架放射外科总体工作流程的不确定性

ICON伽玛刀 2022-02-24

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《Journal of Applied Clinical Medical Physics》杂志 2022 年2月14日在线发表美国University of MS Medical Center的William N Duggar , Bart Morris , Rui He , 和Claus Yang撰写的《Icon型伽玛刀锥形束CT无框架放射外科总体工作流程的不确定性。 Total workflow uncertainty of frameless radiosurgery with the Gamma Knife Icon cone-beam computed tomography》（doi: 10.1002/acm2.13564.）。

目的:

使用Icon伽玛刀进行无框架治疗仍然是一种相对较新的治疗方法。因此，可以获得关于治疗工作流程中每个部分，特别是关于之前没有在文献中研究过的步骤，存在的不确定性的额外信心/知识。

Leksell伽玛刀在使用立体定向放射外科治疗各种颅内靶区方面已经使用了几十年。多年来，随着技术的发展，设计已经改变了好几次，最新的版本是(瑞典斯德哥尔摩Elekta公司生产的)Leksell Icon型伽玛刀，如图1所示。Icon(Icon型伽玛刀的简称)采用锥形束计算机断层扫描(CBCT)和高清晰度运动管理(HDMM)摄像机的形式进行治疗前图像引导，跟踪红外标记物。HDMM系统在某些Elekta手册、软件版本和其他文献中也被称为IFMM，但本工作将使用HDMM术语。除了已经讨论过的添加内容外，该技术的照射机制与上一代的Perfexion型类似。在治疗前磁共振成像(MRI)和/或CT成像期间，Perfexion型依赖于附着在立体定向框架上的指示框，而CBCT现在可以通过这些图像与CBCT的共配准过程来定义治疗计划所需的立体定向坐标系。由于这种图像引导技术，一种侵袭性较小的热塑面罩固定可以模塑患者的头部和面部，而不是传统的立体定向框架。虽然面具没有侵袭性，但它没有框架那样坚硬。由于成像仅在治疗前进行，且仅在患者脱位时需要再次进行，因此必须在CBCT后监测患者的体位，以确保患者从成像到治疗结束期间保持相同的体位。这种监测是由HDMM执行的，它将放置在患者鼻子上的一个临时基准与面罩框架上的四个固定参考反射器的位置进行比较

方法:

对基于(Perfexion型)的Icon型伽玛刀的不确定性进行量化和验证。对Icon的新部分，如面罩固定、锥形束CT图像引导和内部运动管理方法进行了具体研究，并在较大程度上确定了Icon无框架治疗的总体工作流程的不确定性。

1.1无框架Icon伽玛刀工作流程

利用无框架固定技术，患者可在单次或多次分割中接受治疗。他们首先在x、y和z坐标系中以最小体素大小(即1 x 1 x 1 mm³)进行高质量MRI成像。这些图像被传送到伽玛刀的治疗计划系统，GammaPlan，在那里为病人创建一个检查（examination）。在最新的GammaPlan版本中，MRI图像(或CT图像)首先用于确定头部表面以进行剂量计算（are first used to determine the head surface for dose calculation），并可用于预计划(can be used for pre-planning)。然后，在MRI上标出靶区的轮廓(the targets are contoured)，以及治疗区域附近的任何危及器官(organs at risk near the treatment area.)。在靶体积周围的区域上设置靶区栅格(The target grid)，并定义处方剂量(the prescription dose is defined)。此时,根据靶区的性质和组织学通过顺向或逆向计划对整个靶体积放置“靶点”,计划治疗计划镜，产生可接受的覆盖靶区的处方剂量和对包括周围健康的脑组织的任何附近的正常组织进行可接受的保护（a treatment plan is developed via forward or inverse planning to place the “shots” throughout the target volume resulting in an acceptable target coverage by the prescription dose and acceptable sparing of any nearby normal tissues including the surrounding healthy brain tissue.）。每个靶点代表一个治疗床的位置，而治疗床的位置会对应辐射焦点定位于一个指定的颅内位置（Each “shot” represents a couch position which leads to the radiation focal point being located at a prescribed intracranial position）。

只有在Icon上模拟患者的治疗位置，并创建与伽玛刀面罩适配器一起使用的患者专用热塑性面罩和头枕垫组合，才能完成治疗计划(The treatment plan cannot be completed until the patient is simulated in treatment position on the Icon with the creation of a patient-specific thermoplastic mask

and head cushion combination for use with the Gamma Knife mask adaptor)。一旦制成面罩和头部垫料(按我们的经验约30分钟以限制后来的面罩收缩)[Once the mask and head cushion are set (about 30 min in our experience to limit later mask shrinkage),],获取CBCT成像技术获得病人的治疗位置，这些图片也转移到GammaPlan和作为参考图像集以定义初始立体定向坐标系统（CBCT imaging is acquired of the patient in treatment position and these images are also transferred to GammaPlan and used as a reference image set to define the initial stereotactic coordinate system.）。预计划的图像必须与CBCT共同配准（The pre-planning images must be coregistered

with the CBCT），现在在病人的解剖结构上定义立体定向空间，这是为每一个靶点创建一个物理位置，并允许在伽玛刀单元内对病人进行间隙分析（Stereotactic space is now defined over the patient’s anatomy, creating a physical location for each “shot” and allowing clearance analysis

of the patient within the Gamma Knife unit.）。一旦完成计划并解决了任何间隙问题，计划将通过电子方式批准、打印并输出到Icon进行治疗照射（Once planning is completed and any clearance issues are resolved,the plan is electronically approved,printed,and exported to the Icon for treatment delivery.）。

在进行治疗照射前，使用已变硬的面罩和枕垫将患者再次置于治疗体位，并在鼻尖处加上一个基准标记，并重复进行CBCT（Before treatment delivery,the patient is again set up in treatment position using their now hardened mask and cushion with the addition of a fiducial marker placed on the nose tip, and a CBCT is repeated）。这个新的CBCT被传送到GammaPlan，并与参考CBCT共同配准。然后，新的剂量分布可以与原计划进行比较，基于共配准的靶点位置平移后重新计算计划。需要注意的是，在这个工作流程中，治疗计划被修正为一个更新的立体定向坐标系统，而直线加速器治疗是将患者矫正回初始位置（Note that the treatment plan is corrected to an updated stereotactic coordinate system with this workflow）。批准后（Upon approval）,工作流程返回到治疗控制台进行治疗照射，HDMM相机设置基线跟踪,从那一刻起,基准标记跟踪保持在一个治疗执行者在任何方向上设定的距离原来的位置的阈值(例如,1.5毫米),否则治疗会停下来[the workflow returns to the treatment console for treatment delivery and the HDMM camera sets its baseline for tracking and from that moment, the fiducial marker is tracked to stay within a threshold distance in any direction set by the treatment provider (i.e., 1.5 mm) of its original position or else treatment is paused. ]。如果基准只是暂时超过该阈值，则会暂停治疗，但如果基准仍然保持超过该阈值，则自动将患者拉出机器，直到重复CBCT成像步骤，并设置新的基线（If the fiducial goes beyond this threshold temporarily,treatment is paused, but if the fiducial remains beyond the threshold, the patient will be automatically pulled out of the machine until the CBCT imaging step can be repeated and a new baseline is set.）。这个过程一直持续到治疗完成。正如我们所看到的，，就像其他的放射治疗方法一样，无框架伽玛刀治疗包含许多步骤，每个步骤都有其潜在的不确定性（This process continues until treatment delivery is completed. As can be seen, frameless Gamma Knife treatment contains many steps, each with its own potential uncertainty,just as with other methods of radiation treatmentdelivery.）。

1.2总体工作流程的不确定性

放射治疗的不确定性可能导致治疗的精确性或准确性的问题。管理和减少不确定性是质量保证和质量控制的主要目标。来自美国医学物理师协会(AAPM)和其他机构的专业指南已经确定了已知的误差来源，并根据提供的治疗类型推荐了可接受的公差。处理过程的每一步都存在不确定性，并可能与更大的总体不确定性结合在一起。伽玛刀具有良好的治疗声誉与<1毫米精度，批评者寥寥无几（only a few detractors）。虽然伽玛刀的准确性可能是值得称赞的，相比任何部分，包括所有的工作流程步骤的端到端的准确性（the end-to-end accuracy），可能是更多与临床相关。因此，端到端测试是非常重要和十分有用的，如聚合物凝胶的两组测试（two groups did with polymer gels）。这样的测试也得到了最近的AAPM工作组(TG)对伽玛刀治疗的认可（Such tests are also endorsed by the recent AAPM Task Group (TG) on Gamma Knife treatment）。

再或者（Alternatively,），每个工作流程步骤中的不确定性可以量化，在新治疗设备调试期间对两个示例进行演示是对传统G-型框架不确定性的测量，其量级为<0.5 mm，患者摆位系统为<0.25 mm ( Two examples are a measurement of the traditional G-frameuncertainty to be on the order of < 0.5 mm and that of the patient positioning system to be < 0.25 mm)。其他作者已经证实这些结果带来对基于Icon型照射部件的明确信心。先前的研究已经表明虽然描述了改善畸变的方法，在伽玛刀治疗中磁共振成像畸变是误差的主要来源，已报告的不确定性接近1毫米（MRI distortion as a major source of error in Gamma Knife treatment as uncertainties have been reported close to 1 mm,）。

由于微创性和刚性的固定，无框架放射外科/治疗可能意味着更多的不确定性，无论是在治疗期间(分割内)还是治疗期间(分割间)。由于患者在面罩内的摆位和治疗过程中的运动变化，每次靶点照射的特定射线束治疗深度可能会发生变化（The beam-specific treatment depth for each shot may change due to variability in both patient setup within the mask and movement during treatment. Also, residual error may exist despite the co-registration correction with the pre-treatment CBCT）。此外，尽管与治疗前CBCT进行了共配准校正，但仍可能存在残余误差。肿瘤本身已被发现随时间改变形状、大小或位置。无框架工作流的便利性迫使在治疗照射交付的稳定性和潜在的总准确性方面进行权衡。在Icon的设计中，CBCT和HDMM旨在缓解这种分割内和分割间的误差，但这种缓解的程度还没有像传统的基于框架的方法那样得到全面研究，特别是考虑到Icon的无框架治疗可能发生在多次分割治疗中，而不是只在单次治疗过程中（the CBCT and HDMM are meant to mitigate this interand intra-fractional error, but the extent of this mitigation has not been studied as comprehensively as the traditional frame-based method, especially considering the fact that frameless treatment with the Icon may happen over multiple fractions rather than only in a single treatment session.）。

1.3不确定性和无框架放射外科治疗

在整个临床应用过程中，放射外科方法应具有高水平的准确性和精准性（high levels of both accuracy and precision）。当准确性水平超过1 mm时，已证明肿瘤控制概率和对动静脉畸形的控制（Tumor control probability and arteriovenous malformation control）会受到影响。其他人已经在一定程度上研究了这种无框架工作流，但不可否认的是，一些关键的工作流步骤，如分内部“运动”被忽略（intrafraction motion were admittedly left out）。本工作旨在定量地评估无框架伽玛刀工作流程中每个关键步骤所产生的不确定性，并将其与传统基于框架的方法中对亚毫米精度的传统信念进行比较（This work seeks to evaluate quantitatively the uncertainty arising from each critical step of the frameless Gamma Knife workflow and compare it to the traditionally held belief of sub-mm accuracy for the traditional frame-based method）。特别注意的是固定，图像引导和运动管理方法，因为它们是新的无框架伽玛刀过程（Specific attention is given to the immobilization, image guidance, and motion management methods as they are novel to the frameless Gamma Knife process）。在这项工作中测量的每个不确定源被指定为“系统性”，即每个病人经历相同程度的不确定性，或随机性，而该不确定性对每个病人的应用则不同（Each source of uncertainty measured in this work is designated as “systematic” meaning that every patient experiences the uncertainty to the same extent or “random”meaning that the application of that uncertainty to each patient varies.）。

这个术语与临床边缘扩展理论（clinical margin theory）是一致的，在放疗中，传统上应用来设置靶体积的边缘扩展。系统性误差会导致辐射剂量分布的几何位移，而随机不确定性则会造成更大的“模糊”效应（Systematic error will result in a geometric shift of the radiation dose distribution whereas random uncertainty will be more of a blurring effect.）。将系统性和随机性的成分分类并包括在设置保边缘扩展估算中，对于充分和合理的设置边缘扩展是至关重要的（Categorization and inclusion of both systematic and random components into setup margin estimation are essential to an adequate and rational setup margin）。此外，不确定性，根据它是重复、直接测量的结果，还是从制造商或已发表的文献中获得的二次测量结果，可分为A型或B型（uncertainty can be classified as Type A or Type B based on whether it is the result of repeated,direct measurements or whether it is secondary from a manufacturer or published literature, respectively）。MRI畸变是本研究中B型不确定性的唯一例子（MRI distortion is the only example in this work of Type B uncertainty）。不确定性评估的目标步骤总结见表1（A summary of the targeted steps for uncertainty evaluation can be seen in Table 1.）。

表1伽玛刀工作流程中需要考虑的不确定性类型，以及每种不确定性的测量来源。

不确定性	描述	测量来源	不确定性
MRI畸变	MR影像畸变	体模测试	系统性
治疗床位置	与放射影像焦点相关的治疗床位置准确度	胶片QA体模胶片结果	系统性
治疗床稳定性	随时间推移的治疗床稳定性	每日焦点准确性测试	系统性
CBCT定位	CBCT定义的放射影像学焦点准确性	胶片QA体模定位	系统性
CBCT立体定向空间，配准	CBCT对治疗区域定义的准确性以及对CBCT图像偏移的配准	胶片QA体模定位测试	系统性
CBCT稳定性	随时间推移CBCT表现的稳定性	每日CBCT定位测试	系统性
CBCT与MRI的配准	MRI解剖与CBCT解剖偏离	患者影像（TRE,TG-132)）	系统性
HDMM准确性	HDMM读出的准确性	自身体模测试	系统性
面罩固定	静止的体模上的面罩的刚性	HDMM日志分析	系统性
CBCT后残余矫正	应用CBCT矫正后的残余HDMM误差	HDMM日志分析	残余/随机
治疗期间的运动	治疗照射实施期间患者移动	HDMM日志分析	残余/随机

结果:

确定了各治疗流程步骤的不确定性，本研究确定的总工作流程的不确定性为1.3 mm，标准差为0.51 mm。

讨论：

在对整个工作流程不确定性评估的基础上，假设无框架伽玛刀的不确定性小于1毫米，在许多情况下可能是无效的（may not be valid in many cases）。假设测量的不确定性在1.30 mm左右呈正态分布，测量的标准差为0.51 mm，则可以估计，对于给定的患者，总向量的不确定度均值小于1.00 mm的概率约为27.5%（Supposing the measured uncertainty exhibits a normal distribution around the mean of 1.30 mm and with the measured standard deviation of 0.51 mm,it can be estimated that there is about a 27.5% probability that the mean total vector uncertainty would be 1.00 mm or less for a given patient. ）。本研究在对这些患者进行模拟和治疗计划时，似乎需要考虑设置边缘扩展。当然，设置边缘扩展应该根据具体情况来考虑，因为它取决于剂量不足导致的肿瘤进展对患者造成伤害的风险是否大于正常组织损伤(如放射性坏死)对患者造成伤害的风险（setup margin should be considered on a case-by-case basis as it depends on whether the risk of patient injury due to tumor progression as a result of underdosing outweighs the risk of patient harm due to normal tissue injury such as radionecrosis）。

我们HYTEC的同事们在应用正常组织目标的选择上也有类似的逻辑。理性地讲，设置边缘扩展可以应用在每个笛卡尔方向所需的最低水平,而不是球体的1毫米,因为对许多不确定性的组件,患者的特定的不确定性变化意味着0，人们认为在当前的软件版本中直接在GammaPlan中设置边缘扩展是受到限制的（Rationally, the setup margin could be applied to the minimum level needed in each cartesian direction, rather than a global 1 mm, since the patient-specific uncertainty varied around the mean of 0 for many of the uncertainty components, thought setup margin application directly within GammaPlan is limited in the current software version.）。还应该指出的是,这些数据是特定于我们医疗机构的,当然就表明,在另一个诊所的不确定性可能会更多或更少,特别是临床医生可能会随着时间的推移变得更加在病人管理和固定方面更加熟练,而这两者似乎是不确定性较大的两个方面。其他人在一定程度上证实了这项工作中提出的数据，但也表明在正交中增加误差并不总是对实际患者经历的不确定性的最佳估计（it has also been shown that adding errors in quadrature is not always the best estimate for actual patient experienced uncertainty.）。因此，这一数据可以被视为一个重要的，但也是一个保守的估计的程序的不确定性，因为在不同的误差来源之间的重叠及其如何加在一起的辨识力有限（this data can be viewed as an important, but also a conservative estimate of the uncertainty of a procedure due to the limited discernability in the overlap between different sources of error and how they are added together ）。

实际上，建立边缘扩展的前景并不像人们所认为的那样是呆板的（as cut

and dry），因为本质上，建立边缘扩展会包括更多的正常组织。然而，错过靶区也意味着严重的后果，要么是由于疾病进展引起的毒性，要么是缺乏治疗效果（Indeed, the prospect of setup margin is not as cut and dry as one might suggest since setup margin, by nature, includes more normal tissue. However, missing the target also means severe repercussions in either toxicity due to disease progression or lack of treatment effectiveness.）。在无框架Icon治疗中，不确定性的影响也取决于靶区，如三叉神经痛等靶区可能更加敏感。在这种情况下，选择基于框架的技术也是一种减少不确定性的选择，而不是用设置边缘扩展来补偿。实际上，这在我们自己的诊所中就发生过，因为医生经常根据目标尺寸和/或类型选择头架固定。不确定性也可以在一定程度上降到最低。一些数据表明，患者因素与Icon面罩固定内的更高的移动有关，因此在选择处理技术时，可以考虑这些因素。MRI成像畸变或图像融合技术的进一步改进也将导致显著降低不确定性。