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什么是NK-T细胞 NK-T细胞，即自然杀伤性T细胞(natural killer T cells)，是免疫细胞中一个具有特定标志的T细胞亚群，免疫表型为高表达CD3 、 CD16 、CD56 、CD45RO 等。新的NK-T细胞内部储存了更多的杀伤性酶类（是NK和CIK细胞上千倍），可以非常快速地杀伤肿瘤细胞，从”年龄“、”数量“、”反应速度“、”能力“等方面来说堪称免疫细胞界的”特种兵“。 图片来源：360百科 NK-T细胞的发展史 1、大约在2004年Nature Rev. Immunol.一篇综述《NKT cells: what's in a name?》中提及：NK-T细胞含量少，大约只占外周血T细胞的0.1％，但在迅速分泌大量细胞因子（如IFN-γ和IL-4）的能力方面是独一无二的，一旦激活，NK-T细胞可以向下游细胞（包括DC、NK细胞和淋巴细胞）提供成熟信号，从而有助于天然和获得性免疫「1」。因此，NK-T细胞可以影响广泛的免疫应答，包括肿瘤监测、维持自身耐受性和抗感染性防御。用NKT细胞缺陷小鼠进行的研究表明，这些细胞对各种病原体的清除至关重要，在细菌感染期间，NKT细胞可以通过DC间接活化或直接通过由CD1d呈递的细菌脂质抗原活化「2」，尽管病毒不含脂质抗原，但NKT细胞也参与了抗病毒反应；NKT细胞通过组成性或激活后调节病毒免疫监视的能力使其成为有吸引力的临床目标「3」。 2、2005年，清华细胞治疗研究所所长张明徽带领的团队在准备扔掉的细胞中发现一个细胞个头比其它细胞体积上要大七八倍，他们推测这一细胞在功能上可能是截然不同的细胞--NKT。张明徽留下了这个细胞，并对它进行了系统的研究发现，这个大个头免疫细胞武器装备非常强，具有特异性及非特异性双向抗肿瘤作用，是免疫系统中的超级杀手，竟然可以杀死癌细胞「4」。 3、2010年，一位走投无路的晚期肝癌患者自愿参加临床研究，使得NKT提前进入临床试验阶段，至今为止，已接受300多位实体瘤患者。 图片来源：网络 NK-T细胞的制备 NK-T细胞可由脐带血或患者外周血中提取制备，脐带血疗效更佳，原因是脐带血中免疫细胞活性更大和数量更多；最重要的一点是，经活化的脐带血免疫细胞会对癌细胞保持长达40周的免疫记忆，持续杀灭各类癌细胞「5」。 NK-T细胞标靶治疗是以NK-T细胞为标靶，激活癌细胞不希望被活化的NK-T细胞，并把免疫记忆留存，使树突状细胞成熟，活化杀伤性T细胞，NK细胞和巨噬细胞，并激活和增加他们的数量，长期对抗癌细胞。因此，NK-T细胞标靶治疗在抑制癌症的恶化和复发转移方面有很大优势。另外，产生高γ干扰素的病例中，存活期中位数能够达到31.9个月，较原来延长约6.9倍。 NK-T肿瘤治疗存活期统计「4」 NK-T细胞免疫疗法的优势 1. 不仅直接攻击癌细胞，还有增强体内免疫细胞活性的作用，持有非常高的抗癌效果，几乎可以治疗所有的患者和癌症。 2. 因同时作用于获得性免疫系统和自然免疫系统，不需要提前手术，不改变基因。 3. 可以和其他的治疗并用：可以和包括外科手术在内的，抗癌剂、放射线治疗并用。对于放射线耐受性强，因此对于接受放疗的患者也同样有效！用通常疗法杀伤癌细胞的同时，可以用免疫细胞治疗达到减轻副作用和抑制癌细胞增殖的效果。 4. 对所有部位的癌，任何患者都有治疗可能。 5. 由于是自然免疫细胞的活性化，所以基本没有副作用；不仅癌症患者能使用，普通人也可以用来调节免疫，改善亚健康。 NK-T细胞治疗的适用人群 安全性及有效性 临床案例 1、肺癌典型病例[6] NK-T回输治疗后肺癌病人肿瘤指标下降 NK-T回输治疗后肺癌病人肝转移完全消退（上）肺损伤明显减少（下），箭头所示回输治疗之前的损伤部。 2、肺腺癌与胆管细胞癌双原发患者，2016年5月，采用NKT细胞免疫治疗，截止2017年10月，已完成13个疗程。 国内外重要项目 1、美国——CAR-NKT细胞治疗：由美国贝勒医学院等研究机构的科学家联合研发。正在开展的项目主要是用于神经母细胞瘤治疗的自体CAR-NKT细胞和用于恶性肿瘤治疗的靶向CD19同种异体CAR-NKT细胞。 其中，神经母细胞瘤治疗项目通过对NKT细胞进行修饰，使NKT细胞表达可特异性识别和攻击神经母细胞瘤的GD2特异性CAR，并分泌支持NKT细胞生存的IL-15，目前处于I期临床试验阶段。2018年进行了首例患者的治疗，成为全球首个应用于人体的工程化NKT细胞疗法，并于2020年发布了中期报告，结果显示，CAR-NKT细胞能够作用于肿瘤，3名受试者中有1名转移病灶出现消退。治疗肝细胞癌的同种异体CAR-NKT产品的IND也于2020年获得FDA批准。 2、日本——基于诱导多能干细胞（iPS）的NKT细胞治疗：日本千叶大学与理化学研究所利用iPS技术，先将从人血中提取的NKT细胞诱变成iPS细胞，经过体外扩增，然后再次将其转化成NKT细胞，进行细胞治疗，通过NKT-iPS-NKT过程，解决了NKT细胞体外大量扩增的问题。2020年10月份研究团队对一名头颈部恶性肿瘤患者实施了移植手术，这是日本首次用iPS技术治疗肿瘤。该团队计划到2022年对4至18名复发性头颈部恶性肿瘤患者进行治疗，以确认这种疗法的安全性和有效性。 3、中国——NKT细胞治疗：我国清华大学细胞治疗研究所张明徽教授带领的团队于2005年发现NKT细胞，并开展对肿瘤治疗的研究，是我国较早开展相关研究的团队，已经对近百位肝癌、肺癌、胃癌等患者进行了应用，部分患者症状有所缓解。2018年正式开展针对EGFR突变的非小细胞肺癌的I/Ⅱ期临床试验。 参考文献： 「1」Godfrey, DI; MacDonald HR; Kronenberg M; Smyth MJ; Van Kaer L (2004). 'NKT cells: what's in a name?'. Nat. Rev. Immunol. 4 (3): 231–7.2、Tuttle KD, Gapin L. Characterization of Thymic Development of Natural Killer T Cell Subsets by Multiparameter Flow Cytometry. Methods Mol Biol. 2018;1799:121-133. doi: 10.1007/978-1-4939-7896-0_11. 「2」 Zhou L, Adrianto I, Wang J, Wu X, Datta I, Mi QS. Single-Cell RNA-Seq Analysis Uncovers Distinct Functional Human NKT Cell Sub-Populations in Peripheral Blood. Front Cell Dev Biol. 2020 May 26; 8: 384 「3」Lee M, Lee E, Han SK, Choi YH, Kwon DI, Choi H, Lee K, Park ES, Rha MS, Joo DJ, Shin EC, Kim S, Kim JK, Lee YJ. Single-cell RNA sequencing identifies shared differentiation paths of mouse thymic innate T cells. Nat Commun. 2020 Aug 31;11(1):4367 「4」Wang, C. , Liu, X. , Li, Z. , Chai, Y. , Jiang, Y. , Wang, Q. , Ji, Y. , Zhu, Z. , Wan, Y. , Yuan, Z. , Chang, Z. , & Zhang, M. . (2015). CD8 NKT-like cells regulate the immune response by killing antigen-bearing DCs. 5(1), 14124-14124. 「5」《常见恶性实体瘤生物免疫治疗临床研究验收总结》，上海朗赋生物诊疗中心 「6」《细胞治疗中晚期实体瘤临床试验研究总结报告》，上海朗赋生物诊疗中心 |
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